Formulaciones nanoparticulares de megestrol.

Composición de megestrol nanoparticulada formulada como una forma de dosificación líquida para la administración oral que comprende:

(a) partículas de megestrol, acetato de megestrol o una sal del mismo; y

(b) al menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie de las mismas, en donde:

(i) el megestrol se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amoría, una fase semicristalina, una fase semi-amoría y una mezcla de las mismas;

(ii) al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en esteres de ácido graso de sorbitan polioxietileno, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, polímero de 4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, lisozima y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona; o el al menos un estabilizador de superficie incluye un estabilizador de superficie primario y secundario, en donde al menos un estabilizador de superficie primario se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, y al menos un estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato de sodio y dioctil sulfosuccinato de sodio; y

al menos 50% de las partículas de megestrol tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2000nm en peso.

Formulaciones nanoparticuladas de megestrol Campo de la invención La presente invención hace referencia a una composición nanoparticulada que comprende megestrol y al menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie del fármaco como se define en las reivindicaciones. Las partículas nanoparticuladas de megestrol tienen un tamaño promedio efectivo de partícula inferior a aproximadamente 2000nm como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención A. Antecedentes relacionados con las composiciones nanoparticuladas Las composiciones nanoparticuladas, descritas por primera vez en la patente estadounidense Nº 5145684 ("la patente '684) , son partículas que consisten en un agente de diagnóstico o terapéutico escasamente soluble con un estabilizador de superficie no reticulado adsorbido en la superficie de las mismas. La patente '684 no describe composiciones nanoparticuladas de megestrol.

Los métodos para realizar composiciones nanoparticuladas se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses Nº 5518187 y 5862999, ambas para el "Método para moler sustancias farmacéuticas;" patente estadounidense Nº 5718388, para el "Método continuo para moler sustancias farmacéuticas;" y la patente estadounidense Nº 5510118 para el "Proceso para preparar composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".

Las composiciones nanoparticuladas también se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses Nº 5298262 para "Utilización de modificadores de punto de nube iónicos para evitar la agregación de partículas durante la esterilización"; 5302401 para "Método para reducir el crecimiento del tamaño de la partícula durante la liofilización"; 5318767 para "Composiciones de contraste de rayos X útiles en el diagnóstico por imágenes"; 5326552 para "Formulación novedosa para agentes de contraste de acumulación de sangre para rayos X nanoparticulados utilizando surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5328404 para "Método de imágenes de rayos X utilizando propanodioatos aromáticos yodados"; 5336507 para "Utilización de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas"; 5340564 para "Formulaciones que comprenden olin 10-G para evitar la agregación de partículas e incrementar la estabilidad"; 5346702 para "Utilización de modificadores no iónicos de punto de nube para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5349957 para "Preparación y propiedades magnéticas de partículas magnéticas muy pequeñas de dextrano"; 5352459 para "Utilización de modificadores de superficie purificados para evitar la agregación de partículas durante la esterilización"; 5399363 y 5494683, ambas para "Nanopartículas anticancerígenas con superficie modificada"; 5401492 para "Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como agentes como agentes de aumento de la resonancia magnética"; 5429824 para "Utilización de tiloxapol como un estabilizador nanoparticulado"; 5447710 para "Método para la realización de agentes de contraste de acumulación de sangre para rayos X nanoparticulados utilizando surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5451393 para "Composiciones de contraste para rayos X útiles en el diagnóstico por imágenes"; 5466440 para "Formulaciones de agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico gastrointestinal oral en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5470583 para "Método para la preparación de composiciones de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación"; 5472683 para "Anhídridos carbámicos mixtos nanoparticulados de diagnóstico como agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico por imágenes de la acumulación de sangre y el sistema linfático"; 5500204 para "Dímeros nanoparticulados de diagnóstico como agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico por imágenes de la acumulación de sangre y el sistema linfático"; 5518738 para "Formulaciones de AINE nanoparticuladas"; 5521218 para "Derivados de yododipamida nanoparticulados para la utilización como agentes de contraste para rayos X"; 5525328 para "Agentes de contraste de éster diatrizoxi nanoparticulados para rayos X para el diagnóstico por imágenes de la acumulación de sangre y del sistema linfático"; 5543133 para "Proceso para la preparación de composiciones de contraste para rayos X que contienen nanopartículas"; 5552160 para "Nanopartículas de AINE con superficie modificada"; 5560931 para "Formulaciones de compuestos como dispersiones nanoparticuladas en ácidos grasos o aceites digestibles"; 5565188 para "Copolímeros de bloque de polialquilenos como modificadores de superficie para nanopartículas"; 5569448 para "Surfactante no iónico sulfatado de copolímero de bloque como revestimientos de estabilizador para composiciones de nanopartículas"; 5571536 para "Formulaciones de compuestos como dispersiones nanoparticuladas en ácidos grasos o aceites digestibles"; 5573749 para "Anhídridos carboxílicos mixtos nanoparticulados de diagnóstico como agentes de contraste de rayos X para el diagnóstico por imágenes de la acumulación de sangre y el sistema linfático"; 5573750 para "Agentes de contraste para el diagnóstico por imágenes con rayos X"; 5573783 para "Matrices de película redispersables nanoparticuladas con recubrimientos protectores"; 5580579 para "Adherencia específica al sitio dentro del tracto GI utilizando nanopartículas estabilizadas mediante polímeros de poli (óxido de etileno) lineal de alto peso molecular"; 5585108 para "Formulaciones de agentes terapéuticos orales gastrointestinales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5587143 para "Surfactantes de copolímeros de bloque de óxido de butileno-óxido de etileno como revestimientos estabilizadores para composiciones nanoparticuladas"; 5591456 para "Naproxeno molido con celulosa de hidroxipropilo como estabilizador de dispersión"; 5593657 para "Formulaciones novedosas de sal de bario estabilizadas mediante estabilizadores no iónicos y aniónicos"; 5622938 para "Surfactante a base de azúcar para nanocristales"; 5628981 para "Formulaciones mejoradas de agentes de contraste para rayos X para diagnóstico oral gastrointestinal y agentes terapéuticos gastrointestinales orales"; 5643552 para "Anhídridos carbónicos mixtos de diagnóstico nanoparticulados como agentes de contraste de rayos x para el diagnóstico por imágenes de la acumulación de sangre y el sistema linfático"; 5718388 para "Método continuo para moler sustancias farmacéuticas"; 5718919 para "Nanopartículas que contienen el R (-) enantiómero de ibuprofeno"; 5747001 para "Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de beclometasona"; 5834025 para "Reducción de la formulación nanoparticulada administrada de forma intravenosa indujo reacciones fisiológicas adversas"; 6045829 "Formulaciones nanocristalinas de los inhibidores de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) utilizando estabilizadores de la superficie celulósica"; 6068858 para "Métodos para la realización de formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) utilizando estabilizadores de la superficie celulósica"; 6153225 para "Formulaciones inyectables de naproxeno nanoparticuladas"; 6165506 para "Nueva forma de dosis sólida del naproxeno nanoparticulado"; 6221400 para "Métodos para el tratamiento de mamíferos utilizando formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) "; 6264922 para "Aerosoles nebulizadores que contienen dispersiones de nanopartículas"; 6267989 para "Métodos para evitar el crecimiento de cristales y la agregación de partículas en las composiciones de nanopartículas"; 6270806 para "Utilización de lípidos derivados de PEG como estabilizadores de superficie para composiciones nanoparticuladas"; 6316029 para "Forma de dosificación oral sólida de desintegración rápida"; 6375986 para "Composiciones nanoparticuladas de dosis sólida que comprenden una combinación sinergística de un estabilizador de superficie polimérica y sulfosuccinato de sodio de dioctilo y sodio, " 6428814 para "Composiciones nanoparticuladas bioadhesivas que comprenden estabilizadores de superficie catiónicos"; 6431478 para "Molino a pequeña escala"; y 6432381 para "Métodos para dirigir la entrega de fármaco al tracto gastrointestinal superior y/o inferior". Además, la solicitud de patente estadounidense Nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, para las "Composiciones nanoparticuladas de liberación controlada, " describe composiciones nanoparticuladas.

Las composiciones amorías de partículas pequeñas se describen, por ejemplo, en las patentes... [Seguir leyendo]

1. Composición de megestrol nanoparticulada formulada como una forma de dosificación líquida para la administración oral que comprende:

(a) partículas de megestrol, acetato de megestrol o una sal del mismo; y

(b) al menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie de las mismas,

en donde:

(i) el megestrol se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amoría, una fase semicristalina, una fase semi-amoría y una mezcla de las mismas;

(ii) al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en esteres de ácido graso de sorbitan polioxietileno, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, polímero de 4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, lisozima y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona; o

el al menos un estabilizador de superficie incluye un estabilizador de superficie primario y secundario, en donde al menos un estabilizador de superficie primario se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, y el al menos un estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato de sodio y dioctil sulfosuccinato de sodio; y al menos 50% de las partículas de megestrol tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2000nm en peso.

2. Composición según la reivindicación 1, en donde al menos 50% de las partículas de megestrol tienen un tamaño de partícula, en peso, seleccionado del grupo que consiste en menos de 1500nm, menos de 1000nm, menos de 900nm, menos de 800nm, menos de 700nm, menos de 600nm, menos de 500nm, menos de 400nm, menos de 300nm, menos de 250nm, menos de 200nm, menos de 100nm, menos de 75nm, y menos de 50nm.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde el megestrol está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en de 95% a 0, 1% y de 90% a 0, 5%, en peso, en base al peso seco combinado total del megestrol y al menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.

4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende al menos dos estabilizadores de superficie, incluyendo un estabilizador de superficie primario y uno secundario.

5. Composición según la reivindicación 4, en donde al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona.

6. Composición según la reivindicación 4, en donde al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato de sodio y dioctil sulfosuccinato de sodio.

7. Composición según la reivindicación 4 ó 6, en donde al menos un estabilizador de superficie secundario está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en de 0, 01% a 99%, de 0, 1 % a 95%, y de 1% a 90%, en peso, en base al peso seco combinado total del megestrol y al menos un estabilizador de superficie secundario, sin incluir otros excipientes.

8. Método de elaboración de la composición como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende poner en contacto partículas de megestrol con al menos un estabilizador de superficie por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de megestrol nanoparticulada tal que al menos el 50% de las partículas de megestrol tengan un tamaño de partícula inferior a 2000nm, en peso.

9. Método según la reivindicación 8, en donde dicha puesta en contacto comprende la homogenización.

10. Método según la reivindicación 8, en donde dicha puesta en contacto comprende la trituración húmeda.

11. Método según la reivindicación 9, en donde dicha puesta en contacto comprende:

(a) disolver las partículas de megestrol en un solvente;

(b) agregar la solución de megestrol resultante a una solución que comprende al menos un estabilizador de superficie; y

(c) precipitar el megestrol solubilizado que tiene al menos un estabilizador de superficie asociado a la superficie del 5 mismo mediante la adición de un no-solvente al mismo.

12. Utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento para tratar un sujeto con una condición, en donde la condición a ser tratada se selecciona del grupo que consiste en terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas, endometriosis, hirsutismo, dismenorrea, sangrado uterino, deterioro por VIH, deterioro por cáncer, caquexia o anorexia.

13. Utilización según la reivindicación 12, en donde la formulación de megestrol nanoparticulada se administra en una cantidad de 1mg/día a 1000mg/día de megestrol.

14. Utilización según la reivindicación 12, en donde la formulación de megestrol nanoparticulada se administra en una cantidad de 40mg/día a 800mg/día de megestrol.

FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3