Una formulación farmacéutica líquida que comprende una sal de 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina seleccionada de la sal de adición del ácido DL-láctico,

la sal de adición del ácido glutárico, la sal de adición del ácido L-aspártico y la sal de adición del ácido glutámico

Formulaciones líquidas de sales de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas.

Antecedentes de la invención

La solicitud de patente internacional publicada como WO 2003/029232 divulga, por ejemplo, el compuesto 4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina (compuesto I) en forma de base libre y la correspondiente sal de adición de HCl. Se dice que el compuesto es un inhibidor del transportador de la serotonina y del receptor 2C de la serotonina (5-HT2C) , y se dice que es útil para el tratamiento de trastornos afectivos, por ejemplo, depresión y ansiedad.

Se ha encontrado que el compuesto I también es un potente antagonista del receptor 3 de la serotonina (5-HT3) y del receptor 2A de la serotonina (5-HT2A) por lo que el compuesto I se puede usar para el tratamiento de una amplia diversidad de indicaciones, incluyendo dolor y deterioro cognitivo. Este perfil farmacológico también se divulgó en el documento WO 2007/144006.

Para muchos compuestos farmacéuticos la administración oral de un comprimido, cápsula, pastilla o similar que está destinado a ser tragado es la forma de administración preferente. Sin embargo, algunos pacientes, por ejemplo, los pacientes ancianos, pueden tener dificultades a la hora de tragar, y una alternativa adecuada pueden ser las soluciones líquidas que evitan la necesidad de tragar comprimidos, cápsulas, pastillas y similares. Una solución líquida proporciona además la posibilidad de una pauta de dosificación flexible. Con el fin de limitar el volumen de la solución líquida es necesario tener una alta concentración del ingrediente activo en la solución, lo que de nuevo requiere una elevada solubilidad del ingrediente activo.

La presente invención se refiere a formulaciones líquidas del compuesto I.

Sumario de la invención

Los autores de la presente invención han descubierto de forma sorprendente que la sal de adición del ácido DLláctico (=DL-lactato) , la sal de adición del ácido glutárico (=glutarato) , la sal de adición del ácido L-aspártico (=Laspartato) y la sal de adición del ácido glutámico (=glutamato) de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina son excepcionalmente solubles. En consecuencia, la presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende la sal de ácido del ácido DL-láctico, la sal de adición del ácido glutárico, la sal de adición del ácido Laspártico o la sal de adición del ácido glutámico de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina.

En una realización, la invención se refiere al uso de sales de la presente invención en la fabricación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de ciertas enfermedades.

En una realización, la invención se refiere a sales de la presente invención para uso en el tratamiento de ciertas enfermedades, en las que dichas sales están en una formulación líquida.

En una realización, la presente invención se refiere a un envase que comprende una formulación líquida de la presente invención, estando provisto dicho envase con un cuentagotas.

Figuras Figura 1: Niveles de acetilcolina en la corteza prefrontal y el hipocampo ventral tras la administración del compuesto I

Figura 2: Niveles de dopamina en la corteza prefrontal tras la administración del compuesto I

Descripción detallada de la invención Las formulaciones a las que se refiere la presente invención son todas formulaciones farmacéuticas.

La Tabla 2 de los ejemplos muestra la solubilidad de diversas sales de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina. Como se pone de manifiesto por los datos, las sales de adición de ácido DL-láctico, L-aspártico, glutámico y glutárico tienen una solubilidad excepcionalmente elevada. Por conveniencia, se hace referencia a estas sales como las sales de la presente invención.

El ácido DL-láctico es también conocido como ácido DL-2-hidroxipropiónico, y forma una sal de adición 1:1 con 4-[2 (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina que se usa en la presente invención.

El ácido glutárico es también conocido como ácido 1, 5-pentanodioico, y forma una sal de adición 1:1 con 4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina que se usa en la presente invención.

El ácido L-aspártico forma una sal de adición 1:1 con 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina que se usa en la presente invención.

El ácido glutámico forma una sal de adición 1:1 con 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina que se usa en la presente invención.

Se puede preparar 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina como se divulga en el documento WO 2003/029232. De forma alternativa, se puede preparar 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina como se describe en los ejemplos. Las sales de la presente invención se pueden preparar mediante adición del ácido apropiado seguido por precipitación, pudiéndose llevar a cabo dicha precipitación, por ejemplo, por enfriamiento, eliminación del disolvente, adición de otros disolventes o una mezcla de los mismos. Los ejemplos divulgan rutas específicas para obtener estas sales.

Las formulaciones líquidas pueden destinarse para administración oral o parenteral. Las formulaciones líquidas para administración parenteral, que incluyen soluciones para infusión, son similares en muchos aspectos a otras formulaciones líquidas, pero se caracterizan adicionalmente por ser estériles e isotónicas.

La formulación oral líquida de la presente invención puede presentarse como un jarabe, un elixir, una solución oral, una suspensión, o como una formulación oral concentrada. Una ventaja de estas formas de administración es que el paciente no tiene que tragar una forma sólida, lo cual puede ser dificultoso, en particular, para pacientes ancianos o para pacientes con traumatismos en la boca o la garganta.

Los jarabes y elixires son, de forma típica, líquidos edulcorados y aromatizados que contienen un ingrediente farmacéutico activo. Los jarabes tienen de forma típica un elevado contenido en azúcar, y los elixires con frecuencia contienen también alcohol. Una solución oral es una solución del ingrediente activo. Una suspensión es un sistema bifásico que comprende partículas sólidas dispersadas en un líquido. La administración de jarabes, elixires, soluciones orales y suspensiones conlleva de forma típica la ingesta de cantidades relativamente grandes de líquido, es decir, de 10 a 50 ml.

Por el contrario, las formulaciones concentradas de la presente invención se administran al paciente midiendo un volumen previamente determinado de dicha formulación de un dispensador adecuado, añadiendo el volumen resultante a un vaso de líquido (bebida, por ejemplo, agua, zumo o similar) después de lo cual el paciente bebe el líquido. Por conveniencia, el volumen medido es pequeño, por ejemplo, menos de 2 ml, tal como menos de 1 ml, tal como menos de 0, 5 ml. En una realización particular, las formulaciones orales concentradas de la presente invención se administran al paciente midiendo un número previamente determinado de gotas de dicha formulación desde un dispensador adecuado, por ejemplo, un envase con un cuentagotas, añadiendo las gotas a un vaso de líquido (agua, zumo o similar) después de lo cual el paciente bebe el líquido. En este contexto, un cuentagotas es un aplicador incorporado en un envase tal que hace que el líquido que se encuentra en el interior de dicho envase pueda dispensarse desde dicho envase en forma de gotas discretas.

La concentración de las sales de la presente invención en formulaciones orales concentradas se determina por el número de gotas (o el volumen) que se desea recoger y la cantidad de las sales que se desea administrar. Por lo general se sostiene que medir aproximadamente 10 a 20 gotas es un compromiso óptimo entre, por un lado, seguridad/eficacia del tratamiento y, por otro lado, conveniencia. Si la concentración de las sales de la presente invención es demasiado alta, es decir, si solo es necesario medir un número bajo de gotas, esto puede comprometer la seguridad o eficacia del tratamiento. Con un número bajo de gotas, una o dos gotas más que las deseadas aumentará de forma significativa la incertidumbre en la dosis proporcionada. Por otro lado, si la concentración de las sales de la presente invención es demasiado baja, el número de gotas que se deberán medir es elevado, lo cual es un inconveniente... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende una sal de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina seleccionada de la sal de adición del ácido DL-láctico, la sal de adición del ácido glutárico, la sal de adición del ácido L-aspártico y la sal de adición del ácido glutámico.

2. La formulación líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es la sal de adición del ácido DLláctico.

3. La formulación líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es la sal de adición del ácido glutárico.

4. La formulación líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es la sal de adición del ácido Laspártico.

5. La formulación líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es la sal de adición del ácido glutámico.

6. La formulación líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la concentración de dicha sal es superior a 5 mg/ml.

7. Una sal de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina seleccionada de la sal de adición del ácido DL-láctico, la sal de adición del ácido glutárico, la sal de adición del ácido L-aspártico y la sal de adición del ácido glutámico para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de trastornos del estado de ánimo, trastorno de depresión mayor, trastorno de ansiedad general, depresión atípica, depresión bipolar, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, abuso, trastorno de la alimentación, trastorno del sueño, enfermedad de Alzheimer, demencia, dolor crónico, depresión asociada con deterioro cognitivo, depresión asociada con psicosis, deterioro cognitivo en esquizofrenia, depresión o ansiedad asociada con dolor, alteraciones del comportamiento en ancianos, TDAH, melancolía, depresión resistente al tratamiento y depresión son síntomas residuales, en la que dicha sal es una formulación farmacéutica líquida.

8. La sal de acuerdo con la reivindicación 7, siendo dicha sal la sal de adición del ácido DL-láctico de 4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina.

9. La sal de acuerdo con la reivindicación 7, siendo dicha sal la sal de adición del ácido glutárico de 4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina.

10. La sal de acuerdo con la reivindicación 7, siendo dicha sal la sal de adición del ácido L-aspártico de 4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina.

11. La sal de acuerdo con la reivindicación 7, siendo dicha sal la sal de adición del ácido glutámico de 4-[2- (4metilfenilsulfanil) fenil]piperidina.

12. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que dicha formulación comprende más de 5 mg/ml de dicha sal.

13. Un envase provisto con un cuentagotas, comprendiendo dicho envase una formulación líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.