ACIDO 3-(4-((4-(4-((3-(3,3-DIMETIL-1-PIPERIDINIL)PROPIL(OXI)FENIL)-1-PIPERIDINILCARBONIL)-1-NAFTALENIL) PROPANOICO O PROPENOICO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H1 Y H3 PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS Y/O ALERGICOS.
Un compuesto de fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/069943.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE,GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN.
Inventor/es: PROCOPIOU, PANAYIOTIS, ALEXANDROU, HODGSON, SIMON TEANBY, VINADER BRUGAROLAS,MARIA,VICTORIA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 25 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por un único enlace a átomos de oxígeno o azufre.
Clasificación PCT:
- A61K31/4545 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico como antagonistas de receptor H1 y H3 para el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
La presente invención se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.
Rinitis alérgica, inflamación y congestión pulmonar son afecciones médicas que están a menudo asociadas a otras afecciones tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica estacional y rinitis alérgica perenne. En general, estas afecciones están mediadas, al menos en parte, por la inflamación asociada a la liberación de histamina desde diversas células, en particular mastocitos.
La rinitis alérgica, también conocida como "fiebre del heno", afecta a una gran proporción de la población mundial. Hay dos tipos de rinitis alérgica, estacional y perenne. Los síntomas clínicos de rinitis alérgica estacional incluyen típicamente picor e irritación nasales, estornudos y rinorrea acuosa, que a menudo están acompañados de congestión nasal. Los síntomas clínicos de rinitis alérgica perenne son similares, excepto que el bloqueo nasal puede ser más pronunciado. Cualquier tipo de rinitis alérgica puede causar también otros síntomas tales como picor de la garganta y/o los ojos, epífora y edema alrededor de los ojos. Los síntomas de rinitis alérgica pueden variar en intensidad desde el nivel de molestia a debilitante.
La rinitis alérgica y otras afecciones alérgicas están asociadas a la liberación de histamina desde diversos tipos celulares, pero particularmente mastocitos. Los efectos fisiológicos de la histamina están mediados clásicamente por tres subtipos de receptor, denominados H1, H2 y H3. Los receptores H1 están ampliamente distribuidos a lo largo del SNC y periferia, y están implicados en la privación del sueño e inflamación aguda. Los receptores H2 median la secreción de ácido gástrico en respuesta a histamina. Los receptores H3 están presentes en las terminaciones nerviosas tanto del SNC como de la periferia, y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores [Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)]. Recientemente, se ha identificado un cuarto miembro de la familia de receptores de histamina, denominado el receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)]. Aunque la distribución del receptor H4 parece estar limitada a células de los sistemas inmune e inflamatorio, sigue sin aclararse el papel fisiológico de este receptor.
La activación de los receptores H1 en vasos sanguíneos y terminaciones nerviosas es responsable de muchos de los síntomas de rinitis alérgica, que incluyen picor, estornudos y la producción de rinorrea acuosa. Los compuestos antihistamínicos, concretamente fármacos que son antagonistas selectivos del receptor H1 tales como clorfeniramina y cetirizina, son eficaces para tratar el picor, estornudos y rinorrea asociados a rinitis alérgica, pero no son eficaces contra los síntomas de congestión nasal [Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)]. Por tanto, los antagonistas del receptor H1 se han administrado en combinación con agentes simpaticomiméticos tales como pseudoefedrina u oximetazolina para tratar los síntomas de congestión nasal de rinitis alérgica. Se cree que estos fármacos producen una acción descongestiva activando receptores ß-adrenérgicos y aumentando el tono vascular de los vasos sanguíneos en la mucosa nasal. El uso de fármacos simpaticomiméticos para el tratamiento de congestión nasal está frecuentemente limitado por las propiedades estimulantes del SNC y sus efectos sobre la presión sanguínea y el ritmo cardiaco. Por lo tanto, un tratamiento que reduzca la congestión nasal sin tener efectos sobre el SNC y el sistema cardiovascular puede ofrecer ventajas sobre las terapias existentes.
Los receptores H3 de histamina se expresan ampliamente tanto en el SNC como en terminaciones nerviosas periféricas, y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores. La estimulación eléctrica in vitro de nervios simpáticos periféricos en vena safena humana aislada da como resultado un aumento de la liberación de noradrenalina y la contracción de músculo liso, que pueden inhibirse mediante agonistas del receptor H3 de histamina [Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992); Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)]. Los agonistas del receptor H3 inhiben también el efecto de la activación del nervio simpático sobre el tono vascular en mucosa nasal porcina [Varty y Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)]. In vivo, los agonistas del receptor H3 inhiben la reducción de la resistencia de las vías aéreas nasales producida por la activación del nervio simpático [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)]. La activación de los receptores H3 de histamina en mucosa nasal humana inhibe la vasoconstricción simpática [Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)]. Además, se ha mostrado que los antagonistas del receptor H3, en combinación con antagonistas del receptor H1 de histamina, invierten los efectos de la activación de mastocitos sobre la resistencia de las vías aéreas nasales y el volumen de la cavidad nasal, un índice de congestión nasal [Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)], y se proporciona evidencia adicional de la contribución de los receptores H3 al bloqueo nasal inducido por histamina mediante los estudios de estimulación nasal con histamina realizados en sujetos humanos normales [Taylor-Clark et al., Br. J. Pharmacol., 144, 867-874, (2005)], pero el mecanismo de H3 parecería ser nuevo y sin precedentes a este respecto.
El documento WO 2004/089373 describe derivados de piperidina 1,4 disustituidos como antagonistas H3 de histamina y el documento WO 2004/035556 describe derivados de piperazina 1,4 disustituidos como antagonistas H1 y/o H3 de histamina.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que son antagonistas duales de receptores H1 y H3 de histamina. Por antagonistas "duales" de receptores H1 y H3 de histamina, se quiere indicar que el compuesto tiene actividad en ambos subtipos de receptor. En particular, la actividad en el receptor H1 puede estar dentro de aproximadamente 10 veces la actividad en el receptor H3, y más particularmente, dichos compuestos pueden ser aproximadamente equipotentes en ambos subtipos de receptor.
Por tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I)
en la que
el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R1, y R1 representa-CH2CH2COOH o
o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable.
Puede esperarse que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de diversos trastornos, en particular, trastornos inflamatorios y/o alérgicos, tales como trastornos inflamatorios y/o alérgicos del tracto respiratorio, por ejemplo, rinitis alérgica, que están asociados a la liberación de histamina a partir de células tales como mastocitos.
Los compuestos de la invención pueden mostrar un perfil mejorado sobre agonistas antagonistas duales de los receptores H1/H3 conocidos porque puede que posean una o más de las siguientes propiedades:
Puede esperarse que los compuestos que tienen dicho perfil sean oralmente eficaces, y/o susceptibles de administración una vez al día y/o adicionalmente pueden tener un perfil de efectos secundarios mejorado comparado con otras terapias existentes.
En una realización de la invención, R1 representa
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que
el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R1, y R1 representa
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R1, y R1 representa
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, o una sal del mismo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, en el que el compuesto está en forma de una sal clorhidrato.
6. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto está en forma de base libre.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en terapia.
8. Un compuesto para uso en terapia según la reivindicación 7, en el que el compuesto es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico en forma de una sal clorhidrato.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 7 ó la reivindicación 8 en el que el uso es en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 9 en el que el uso es en el tratamiento de rinitis alérgica.
11. Una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición según la reivindicación 11 en la que el compuesto es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, en forma de una sal clorhidrato.
13. Una composición según la reivindicación 11 ó la reivindicación 12 que está adaptado para administración oral.
14. Una combinación que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y otro o más compuestos terapéuticos.
15. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
16. El uso de según la reivindicación 15, en el que el compuesto es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, en forma de una sal clorhidrato.
17. El uso según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que el trastorno es rinitis alérgica.
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