FORMAS CRISTALINAS DE 4-[2-(4-METILFENILSULFANIL)-FENIL]PIPERIDINA CON INHIBICIÓN DE LA REABSORCIÓN DE SEROTONINA Y NOREPINEFRINA COMBINADA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO.

Compuesto que es la sal de adición de HBr de 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]piperidina en una forma cristalina

La percepción del dolor es más complicada que una transmisión directa de señales desde una parte lesionada del cuerpo hasta los receptores específicos en el cerebro, y en la que el dolor percibido es proporcional a la lesión. Mejor dicho, el daño al tejido periférico y la lesión a los nervios pueden producir alteraciones en las estructuras nerviosas centrales implicadas en la percepción del dolor afectando la sensibilidad al dolor posterior. Esta neuroplasticidad puede ocasionar una sensibilización central en respuesta a estímulos nocivos que duran mucho más tiempo, que pueden manifestarse como, p. ej., dolor crónico, es decir que la percepción del dolor permanece aún después que se ha interrumpido el estímulo nocivo, o como hiperalgesia, es decir un aumento de la respuesta a un estímulo, que normalmente es doloroso. Uno de los ejemplos más misteriosos y dramáticos de esto es el “síndrome del miembro fantasma”, es decir la persistencia del dolor que existía en una extremidad antes de su amputación. Para un estudio reciente de neuroplasticidad y dolor véase Melzack et al., en Ann. N.Y. Acad. Sci., 933, 157174, 2001.

El dolor crónico, tal como el dolor neuropático se manifiesta de forma diferente que otros tipos de dolor, p. ej., el dolor somático o visceral. El dolor con frecuencia se describe como punzante, ardiente, alfileres y agujas, entumecido o hiriente. Las causas frecuentes del dolor neuropático incluyen, el alcoholismo, la amputación, problemas en la espalda, piernas y cadera, quimioterapia, diabetes, VIH, esclerosis múltiple, cirugía vertebral e infección del virus zóster del herpes.

El componente principal para el dolor crónico puede explicar porqué el dolor crónico tal como p. ej., el dolor neuropático apenas responde a los analgésicos clásicos, tal como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) y a los analgésicos opioides. Los antidepresivos tricíclicos (ATC), tipificados por la amitrilina, se han convertido en patrones para el tratamiento del dolor neuropático, y se cree que el efecto está mediado por el efecto inhibidor combinado en el transportador de serotonina y el transportador de norepinefrina [Clin. Ther., 26, 951-979, 2004]. Más recientemente, los antidepresivos denominados de acción doble con un efecto inhibidor en la reabsorción tanto de serotonina como de norepinefrina se han utilizado clínicamente para el tratamiento del dolor neuropático [Human Psychopharm., 19, S21-S25, 2004]. Ejemplos de antidepresivos de doble actuación son la venlafaxina y la duloxetina, y esta clase de antidepresivos se denomina con frecuencia SNRI.

Los datos sobre la utilización de los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (ISRS) para el dolor neuropático son escasos, pero generalmente sugieren un efecto limitado [Bas. Clin. Pharmacol., 96, 399-409, 2005]. De hecho, se ha supuesto que los ISRS son solo antinocirreceptivos débiles en y de ellos mismos pero esta inhibición del transportador de serotonina aumenta el efecto antinocirreceptivo del inhibidor de reabsorción de norepinefrina. Esta noción está apoyada por un estudio de 22 animales y cinco seres humanos, estudio que demuestra que los ISRN tienen un efecto antinocirreceptivo superior en comparación con los inhibidores de reabsorción de norepinefrina, que de nuevo son superiores a ISRS [Pain. Med., 4, 310-316, 2000].

Los datos recientes sobre el antagonista de 5'-HT3 ondansetrón implica que los antagonistas de 5'-HT3 pueden tener un efecto analgésico y de este modo ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático [Anesth. Analg., 97, 1474-1478, 2003].

La utilización de antidepresivos tricíclicos está asociada a conocidos efectos secundarios anticolinérgicos, tales como por ejemplo, somnolencia, ansiedad, insomnio y dificultades cognitivas y de la memoria. Por consiguiente, hay necesidad en la técnica de encontrar rutas alternativas de tratamiento del dolor neuropático.

La solicitud de patente internacional publicada como WO 2003/029232 da a conocer p. ej., el compuesto 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina como base libre y la correspondiente sal de HCl. Se ha publicado que el compuesto es un inhibidor del transportador de serotonina y del receptor de serotonina 2C (5-HT2C) y se dice que es útil para el tratamiento de trastornos afectivos, p. ej., depresión y ansiedad.

Compendio de la invención

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que además del ya conocido perfil farmacológico, 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina es un potente inhibidor de la reabsorción de serotonina y de la reabsorción de norepinefrina, un antagonista del receptor 3 (5-HT3) de serotonina , un antagonista del receptor 2A (5- HT2A) de serotonina y un inhibidor o el receptor α1 adrenérgico, y el compuesto puede como tal ser útil en el tratamiento p. ej., del dolor crónico. Por consiguiente, la invención se refiere al compuesto I, que es la 4-[2-(4-metilfenil-sulfanil)fenil]piperidina y las sales farmacéuticamente aceptables seleccionadas del mismo en una forma cristalina.

En una forma de realización, la invención se refiere al compuesto I para su utilización en terapia.

**(Ver fórmula)**

En una forma de realización, la invención se refiere a un método de tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto I a un paciente necesitado del mismo.

En una forma de realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto I.

En una forma de realización, la invención se refiere a la utilización del compuesto I para la preparación de un medicamento.

Figuras

Figura 1: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de HBr del compuesto I Figura 2: Modelo de difracción por rayos X del solvato de la sal de adición de HBr del compuesto I Figura 3: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición del ácido palmítico del compuesto I Figura 4: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición del ácido DL-láctico del compuesto I Figura 5: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición del ácido adípico (1:1) del compuesto I

(forma α+β)

Figura 6: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición del ácido adípico (2:1) del compuesto I Figura 7: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido fumárico (1:1) del compuesto I Figura 8: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido glutárico (1:1) del compuesto I

Figura 9: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido malónico (1:1) del compuesto I, forma α Figura 10: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido malónico del compuesto I, forma

β

Figura 11: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido oxálico (1:1) del compuesto I

Figura 12: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido sebacoínico (2:1) del compuesto I Figura 13: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido succínico (2:1) del compuesto I Figura 14: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido L-málico (1:1) del compuesto I,

forma α

Figura 15: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido L-málico (1:1) del compuesto I, forma β Figura 16: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido D-tartárico (1:1) del compuesto I Figura 17: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido L-aspártico (1:1) del compuesto I

en la mezcla con ácido L-aspártico

Figura 18: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición hidratada de ácido L-aspártico (1:1) del compuesto I en la mezcla con ácido L-aspártico Figura 19: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido glutámico (1:1) del compuesto I

en la mezcla con ácido glutámico monohidratado Figura 20: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido cítrico (2:1) del compuesto I Figura 21: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido HCl del compuesto I Figura 22: Modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido fosfórico (1:1) del compuesto I Figura 23: Concentraciones de dopamina en la corteza prefrontal en el momento de la administración de

compuestos de la presente invención. Figura 24: Concentraciones... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es la sal de adición de HBr de 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]piperidina

**(Ver fórmula)**

en una forma cristalina.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que está caracterizado por picos en un XRPD a 5 aproximadamente 6,08, 14,81, 19,26 y 25,38º2θ.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que está caracterizado por un XRPD como el representado en la figura 1.

4. Compuesto que es la sal de adición del ácido DL-láctico 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina

10 en una forma cristalina.

**(Ver fórmula)**

5. Compuesto que es la sal de adición del ácido glutárico 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina (1:1).

**(Ver fórmula)**

6. Compuesto que es la sal de adición del ácido malónico 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)15 fenil]piperidina (1:1)

**(Ver fórmula)**

en una forma cristalina.

7. Compuesto que es la sal de adición del ácido L-aspártico 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina (1:1)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o la sal de adición del ácido L-aspártico hidratado (1:1) en una forma cristalina.

8. Compuesto que es la sal de adición del ácido glutámico 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina (1:1)

**(Ver fórmula)**

o la sal de adición del ácido glutámico monohidratado (1:1) en una forma cristalina.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en terapia.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en el tratamiento del dolor crónico, la depresión en pacientes que responden en parte, la depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cognitiva, THFA, melancolía, TEPT, rubores, apnea del sueño, alcoholismo, dependencia de nicotina o bulimia de carbohidratos, dependencia de fármacos, alcoholismo o drogodependencia, vómitos, trastornos de la alimentación, IBS, trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada al trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis o enfermedad de Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia o incontinencia urinaria por estrés.

12. Compuesto según la reivindicación 11 para su utilización en el tratamiento del dolor crónico.

13. Compuesto según la reivindicación 12 para su utilización en el tratamiento del dolor del miembro fantasma, el dolor neuropático, la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética (NPH), el síndrome del túnel carpiano (STC), la neuropatía por VIH, el síndrome del dolor regional complejo (CPRS), la neuralgia trigémica / neuralgia del trigémino / tic doloroso, intervención quirúrgica (p. ej., analgésicos posoperatorios), vasculopatía diabética, resistencia capilar o síntomas diabéticos asociados a la insulitis, dolor asociado a la angina de pecho, dolor asociado a la menstruación, dolor asociado al cáncer, dolor dental, jaqueca, migraña, jaqueca de tipo tensión, neuralgia trigémica, síndrome de la articulación temporomandibular, lesión muscular con dolor miofascial, síndrome de fibromialgia, dolor óseo y de articulaciones (osteoartritis), artritis reumatoide, artritis reumatoide y edema asociado al traumatismo asociado a quemaduras, esguinces o dolor por fractura ósea debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o por razones desconocidas, gota, fibrositis, dolor miofascial, síndromes torácicos externos, dolor de la espalda superior o dolor de la espalda inferior (en el que el dolor de espalda procede de la enfermedad de la columna vertebral general, regional o primaria (radiculopatía), dolor pélvico, dolor cardíaco de pecho, dolor no cardíaco de pecho, dolor asociado a la lesión de la columna vertebral (SCI), dolor central después del ictus, neuropatía del cáncer, dolor por SIDA, dolor depranocítico o dolor geriátrico.

14. Compuesto según la reivindicación 13 para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que dicho dolor neuropático se selecciona de entre hiperpatía, hiperalgesia, neuropatía, neuropatía diabética, neuritis, neuralgia, hiperestesia, causalgia y alodinia.