4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]-piperidina con inhibición combinada de la recaptación de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del TDAH, melancolía, depresión resistente al tratamiento o síntomas residuales en la depresión.

4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]-piperidina

y sus sales de adición de ácido, para usar en el tratamiento del TDAH.

4. [2- (4-metilfenilsulfanil) -fenil]-piperidina con inhibición combinada de la recaptación de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del TDAH, melancolía, depresión resistente al tratamiento o síntomas residuales en la depresión

Antecedentes de la invención El compuesto 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) -fenil]-piperidina se describe en la solicitud de patente internacional WO 03/029232. Se afirma que el compuesto es un inhibidor del transportador de serotonina y que exhibe afinidad por el receptor de serotonina 2C (5-HT2C) y, como tal, que es de utilidad en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo tales como la depresión mayor y la ansiedad.

El documento WO 2006/007843 describe ciertas indolilsulfanilaril aminas útiles en el tratamiento del TDAH.

Como se muestra en los ejemplos, sin embargo, dicho compuesto está dotado de un perfil farmacológico más amplio, que determina que el compuesto sea útil en el tratamiento también de otras enfermedades, tratamientos para los que existe una demanda. Este perfil farmacológico se describe igualmente en el documento WO 07/144006, junto con el uso de dicho compuesto en el tratamiento de enfermedades adicionales.

Compendio de la invención En una realización, la invención se refiere a 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) -fenil]-piperidina y a sales de adición de ácido de la misma (compuesto I) para el uso en el tratamiento del TDAH.

Figuras Figura 1: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de HBr del compuesto I Figura 2: modelo de difracción por rayos X del solvato de la sal de adición de HBr del compuesto I Figura 3: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido palmítico del compuesto I Figura 4: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido D, L-láctico del compuesto I Figura 5: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido adípico (1:1) del compuesto I (formas e+1) Figura 6: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido adípico (2:1) del compuesto I Figura 7: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido fumárico (1:1) del compuesto I Figura 8: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido glutárico (1:1) del compuesto I Figura 9: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido malónico (1:1) del compuesto I, forma e Figura 10: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido malónico del compuesto I, forma 1 Figura 11: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido oxálico (1:1) del compuesto I Figura 12: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido sebacoínico (2:1) del compuesto I Figura 13: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido succínico (2:1) del compuesto I Figura 14: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido L-málico (1:1) del compuesto I, forma e Figura 15: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido L-málico (1:1) del compuesto I, forma 1 Figura 16: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido D-tartárico (1:1) del compuesto I Figura 17: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido L-aspártico (1:1) del compuesto I,

mezclado con ácido L-aspártico Figura 18: modelo de difracción por rayos X del hidrato de la sal de adición de ácido L-aspártico (1:1) del compuesto I, mezclado con ácido L-aspártico Figura 19: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido glutámico (1:1) del compuesto I, mezclado con ácido glutámico monohidrato Figura 20: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido cítrico (2:1) del compuesto I

Figura 21: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido HCl del compuesto I Figura 22: modelo de difracción por rayos X de la sal de adición de ácido fosfórico (1:1) del compuesto I Figura 23: concentraciones de dopamina en la corteza prefrontal tras la administración del compuesto I Figura 24: concentraciones de acetilcolina en la corteza prefrontal tras la administración del compuesto I Figura 25 a+b: concentraciones de acetilcolina en la corteza prefrontal y el hipocampo ventral tras la administración del compuesto I Figura 26: efecto del compuesto I sobre los déficits de atención e impulsividad en ratas SHR

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al uso del compuesto I, que es 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) -fenil]-piperidina y sus sales farmacéuticamente aceptables. La estructura de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) -fenil]-piperidina es El perfil farmacológico del compuesto I se representa en los ejemplos, pero se puede resumir del modo siguiente. El compuesto inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina; inhibe los receptores de serotonina 2A, 2C y 3; e inhibe el receptor adrenérgico e-1.

En una realización, dichas sales de adición de ácido son sales de ácidos que son atóxicos. Dichas sales incluyen sales preparadas con ácidos orgánicos tales como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanosulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, malónico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, paminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ácidos teofilina acéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8bromoteofilina. Dichas sales se pueden preparar también a partir de ácidos inorgánicos tales como ácidos bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de HBr.

En otra realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido D, L-láctico y, en particular, la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido L-aspártico y, en particular, la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido glutámico y, en particular, la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido glutárico y, en particular, la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido malónico y, en particular, la sal 1:1, que se ha descubierto que existe en dos modificaciones polimórficas e y 1, de las cuales se cree que la forma 1 es la más estable, basándose en una solubilidad menor.

En una realización, el compuesto I está en forma purificada. La expresión “forma purificada” pretende indicar que el compuesto está esencialmente exento de otros compuestos u otras formas, es decir polimorfos de dicho compuesto, según sea el caso.

Los pacientes y el médico suelen preferir las formas de dosificación oral y, en particular, comprimidos y cápsulas, por su facilidad de administración y, en consecuencia, mejor cumplimentación. Para los comprimidos y cápsulas es preferible que los ingredientes activos sean cristalinos. En una realización, el compuesto I es cristalino.

Los cristales que se usan en la presente invención pueden existir como solvatos, es decir, cristales en los que moléculas de disolvente forman parte de la estructura cristalina. El solvato se puede formar en agua, en cuyo caso los solvatos se denominan a menudo hidratos. Alternativamente, los solvatos se pueden formar en otros disolventes tales como, por ejemplo, etanol, acetona o acetato de etilo. La cantidad exacta del solvato depende con frecuencia de las condiciones. Por ejemplo, los hidratos típicamente perderán agua con el aumento de la temperatura o a medida que disminuye la humedad relativa. Los compuestos que no se modifican, o lo hacen escasamente cuando varían las condiciones como, por ejemplo, la humedad, se consideran en general más apropiados para las formulaciones farmacéuticas. Se debe señalar que la sal de adición de ácido HBr no forma hidratos cuando precipita en agua, en tanto que compuestos tales como las sales de adición de ácido de succinato, maleato y tartrato sí lo hacen.

Algunos compuestos son higroscópicos, es decir, absorben agua cuando están expuestos a la humedad. La higroscopicidad se considera en general una propiedad indeseada para compuestos que se vayan a presentar en una formulación farmacéutica, en particular en formulaciones anhidras tales como comprimidos o cápsulas. En una realización, la invención ofrece cristales con baja higroscopicidad.

Para las formas de dosificación oral, el uso de ingredientes activos cristalinos también es beneficioso si dichos cristales están bien definidos. En el presente contexto, la expresión “bien definido” significa, en particular, que la estequiometría está bien definida, es... [Seguir leyendo]

1. 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) -fenil]-piperidina y sus sales de adición de ácido, para usar en el tratamiento del TDAH.

2. El compuesto para ser usado según la reivindicación 1, el cual es la sal de adición de HBr.

3. El compuesto para ser usado según la reivindicación 2, el cual se caracteriza por picos en un DRXP en aproximadamente 6, 08, 14, 81, 19, 26 y 25, 38º28.

4. El compuesto para ser usado según la reivindicación 3, el cual se caracteriza por un DRXP como el que se 10 muestra en la Figura 1.

5. El compuesto para ser usado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual se administra a 5-60 mg/día.