Forma sólida cristalina del ácido (2S-5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico.

Una forma cristalina del ácido (2S,5Z)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoico 1:

5 clorhidratocaracterizado por al menos una medición física seleccionada entre: patrón de difracción de rayos x de polvo comose muestra en la Figura 3, espectro Raman como se muestra en la Figura 6, un punto de fusión de 224ºC y un calorde fusión de 147 julios gramo

Forma solida cristalina del acido (2S-5Z) -2-amino-7- (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico Campo de la invención La presente invencion comprende un nuevo compuesto util en el tratamiento de enfermedades y, mas particularmente, una nueva sal de clorhidrato del acido (2S, 5Z) -2-amino-7- (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico, y composiciones farmaceuticas del mismo, para el tratamiento de afecciones que implican una expresion inapropiada de oxido nitrico a partir de la isoforma inducible de la oxido nitrico sintasa. El acido (2S, 5Z) -2-amino-7 (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico se describe y reivindica en la Patente de Estados Unidos de cesion comun con numero de serie 09/953.049 transferida legalmente, presentada el 15 de septiembre de 2001, que reivindica prioridad respecto a la Patente de Estados Unidos provisional con numero de serie 60/232.683, presentada el 15 de septiembre de 2000, ambas incorporadas en el presente documento por referencia. El acido (2S, 5Z) -2-amino-7 (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico tambien se describe en la publicacion internacional numero WO 02/22562, publicada el 21 de marzo de 2002, que es una publicacion de la solicitud de patente internacional de cesion comun PCT/US0128673 transferida legalmente, presentada el 15 de septiembre de 2001 y que se incorpora en el presente documento por referencia.

Antecedentes de la invención El oxido nitrico (NO) es un gas de radicales libres bioactivo producido por una cualquiera de las diversas isoformas de la enzima oxido nitrico sintasa (NOS) . La actividad fisiologica de lo que posteriormente se identifico como NO se descubrio inicialmente a principios de los aros 80 cuando se descubrio que la relajacion vascular provocada por 20 acetilcolina era dependiente de la presencia del endotelio vascular. El factor derivado del endotelio, denominado entonces factor de relajacion derivado de endotelio (EDRF) , que media dicha relajacion vascular, se sabe ahora que es NO que es generado en el endotelio vascular por una isoforma de NOS. La actividad de NO como vasodilatador se conoce desde hace mas de 100 aros. Ademas, el NO es la especie activa derivada de nitrovasolidatarios conocidos incluyendo amilnitrito y gliceriltrinitrato. El oxido nitrico tambien es un estimulador endogeno de guanilato ciclasa soluble (GMPc) y, de esta manera, estimula la produccion de GMPc. Cuando NOS es inhibida por Nmonometilarginina (L-NMMA) , la formacion de GMPc se evita completamente. Ademas de la relajacion dependiente del endotelio, se sabe que el NO esta implicado en un numero de acciones biologicas, incluyendo citotoxicidad de las celulas fagociticas y comunicacion celula a celula en el sistema nervioso central.

La identificacion del EDRF como NO coincidio con el descubrimiento de una ruta bioquimica mediante la cual el NO 30 se sintetiza a partir del aminoacido L-arginina por la enzima NO sintasa. Hay al menos tres tipos de NO sintasa como sigue:

(i) una enzima constitutiva dependiente de Ca++/calmodulina, localizada en el cerebro, que libera NO como respuesta a la estimulacion de un receptor o estimulacion fisica;

(ii) una enzima independiente de Ca++, una proteina de 130 kD, que es inducida despues de la activacion del

musculo liso vascular, macrofagos, celulas endoteliales y un numero de otras celulas por endotoxinas y citocinas; y (iii) una enzima constitutiva, dependiente de Ca++/calmodulina, localizada en el endotelio, que libera NO como respuesta a la estimulacion de un receptor o estimulacion fisica.

Una vez expresada, la oxido nitrico sintasa inducible (en lo sucesivo en el presente documento UiNOSU) genera NO

continuamente durante largos periodos. Los estudios clinicos han mostrado que la produccion de NO y la expresion de iNOS aumentan en una diversidad de enfermedades inflamatorias cronicas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis (vease, por ejemplo, Mcinnes L B. y col., J. Exp. Med 184: 1519 (1996) ) , enfermedad inflamatoria del intestino (vease, por ejemplo, Lundberg J. O. N. y col., Lancet 344: 1673, (1994) ) , y asma (vease, por ejemplo, Hamid, Q. y col., Lancet 342: 1510 (1993) ) , e iNOS esta implicado como un factor patologico principal en estas 45 enfermedades inflamatorias cronicas.

De esta manera, la inhibicion de una produccion de NO excesiva por iNOS es probable que sea antiinflamatoria. Sin embargo, puesto que la produccion de NO a partir de eNOS y nNOS esta implicada en la fisiologia normal, seria deseable que cualquier inhibidor de NOS que se use para tratar la inflamacion fuera selectivo para iNOS, de manera que la modulacion fisiologica normal de la presion sanguinea por el NO generado por eNOS, y la transmision 50 neuronal no adrenergica, no colinergica por el NO generado por nNOS permanecieran sin verse afectados.

Con todos los compuestos y composiciones farmaceuticas, la estabilidad quimica y fisica de un compuesto farmaceutico es importante en el desarrollo comercial de esa sustancia farmaceutica. Dicha estabilidad incluye la estabilidad en condiciones ambiente, especialmente en condiciones de humedad y almacenamiento. La estabilidad elevada en diferentes condiciones de almacenamiento es necesaria para predecir las diferentes condiciones de 55 almacenamiento posibles durante la vida util de un producto comercial. Un farmaco estable evita el uso de condiciones de almacenamiento especiales asi como la reposicion de inventario frecuente. Un compuesto farmaceutico debe ser estable tambien durante el proceso de fabricacion que, a menudo, requiere molienda del farmaco para conseguir material farmaceutico con un tamaro de particula y area superficial uniformes. Los materiales inestables a menudo experimentan cambios polimorficos. Por lo tanto, cualquier modificacion de una sustancia farmaceutica que mejore su perfil de estabilidad proporciona un beneficio significativo sobre las sustancias menos estables.

Se han descrito diversos inhibidores de iNOS, tales como, por ejemplo, el acido (2S, 5Z) -2-amino-7 (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico, que se describe en la publicacion internacional con numero WO 02/22562 transferida legalmente, publicada el 21 de marzo de 2002, que es una publicacion de la solicitud de patente internacional PCT/US0128673, presentada el 15 de septiembre de 2001. Este compuesto, sin embargo, es un solido amorfo. Seria deseable, por lo tanto, proporcionar una forma solida cristalina de un inhibidor de iNOS, tal como el acido (2S, 5Z) -2-amino-7- (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico.

Sumario de la invención La presente invencion se refiere a una nueva sal cristalina de clorhidrato del acido (2S, 5Z) -2-amino-7 (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico. El presente compuesto en forma de sal posee actividad inhibidora de oxido nitrico sintasa util, y se espera que sea util en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que la sintesis, o sintesis en exceso, de las formas de oxido nitrico es una parte contributiva.

Estequiometricamente, una celdilla unitaria de la nueva sal son dos moleculas de acido (2S, 5Z) -2-amino-7 (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico y tres moleculas de acido clorhidrico.

La nueva sal esta caracterizada por algunas o todas las siguientes mediciones fisicas: analisis elemental (tal como por analisis por combustion) , punto de fusion y calor de fusion (calorimetria de exploracion diferencial y analisis termogravimetrico) , indices de refraccion (microscopia de luz polarizada) , patron de difraccion de rayos x de polvo, absorcion de humedad (por ejemplo, equilibrio de humedad DVS) y firma vibratoria (espectro Raman) .

La presente sal novedosa puede usarse en composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades que implican degeneracion del cartilago, que tiene lugar en ciertas afecciones tales como artritis. Por consiguiente, las afecciones en las que es provechoso inhibir la produccion de NO a partir de L-arginina incluyen afecciones artriticas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, artritis septica, espondiloartritis, artritis reumatica aguda, artritis enteropatica, artritis neuropatica y artritis biogenica. Ademas, la depresion inducida por NO de respiracion de condrocitos podria modular la perdida matricial y la mineralizacion del cartilago secundario en artritis, en particular osteoartritis.

Otras afecciones para las que la presente sal puede ser util incluyen enfermedad inflamatoria o cronica del intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, miocarditis, aterosclerosis, migrara, glaucoma, aneurisma aortico, esofagitis por reflujo, diarrea, sindrome del intestino irritable, fibrosis quistica, enfisema,... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina del acido (2S, 5Z) -2-amino-7- (etanimidoilamino) -2-metilhept-5-enoico 1:5 clorhidrato caracterizado por al menos una medicion fisica seleccionada entre: patron de difraccion de rayos x de polvo como se muestra en la Figura 3, espectro Raman como se muestra en la Figura 6, un punto de fusion de 224ºC y un calor de fusion de 147 julios gramo-1.