Espiro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenos.

El compuesto de la fórmula general (I)

en la que

X-Y es C(RaRb)-O,

en el que Ra y Rb en cada caso con independencia entre sí son H o alquilo C1-4,

C(RcRd)-S(O)p, en el que Rc y Rd en cada caso con independencia entre sí son H o alquilo C1-4,

C(O)O,

CH2OCH2,

CH2CH2O,

Z es CH o N;

R1 es halógeno, ciano, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4,

R2 es H,

alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12,

-(CH2)q-Re, en el que Re es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituidopor uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A,

-(CH2)rNRiRii,

-C(O)-alquilo C1-12, en el que alquilo C1-12 está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxiC1-12,

-C(O)(CH2)qOC(O)-alquilo C1-12,

-C(O)(CH2)qNRiRii,

-C(O)O-alquilo C1-12, en el que alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12,

-S(O)2-alquilo C1-12 o

-S(O)2NRiRii,

Ri y Rii en cada caso con independencia entre sí son H, alquilo C1-12, o junto con el nitrógeno, al que están unidos,forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, dichoheterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre B,A es halógeno, ciano, OH, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,

B es oxo, halógeno, OH, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,

R3 es Cl o F,

n es el número 1 ó 2

m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4,

p es el número 0, 1 ó 2,

q es el número 1, 2, 3 ó 4,

r es el número 2, 3 ó 4,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Espiro-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azulenos

La presente invención se refiere a derivados de espiro-dihidrotetraazabenzoazuleno, es decir, derivados de espiro5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, que actúan como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

Ámbito técnico Los compuestos activos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos que actúan tanto a nivel periférico como central en los estados patológicos de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y

comportamiento agresivo.

En particular, la presente invención se refiere a derivados de espiro-dihidrotetraazabenzoazuleno de la fórmula I

R2

en la que R1, R2, R3, X, Y, Z, m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

Técnica anterior La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. La vasopresina periférica actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, glucogenólisis y antidiuresis.

Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, la musculatura lisa vascular, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor de la V1b o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor de la V2 se expresa en el riñón, lugar donde regular la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la

vasopresina (Robben y col., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F256-70, 2006, “Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus”) . Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor de la V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.

El receptor de la oxitocina guarda relación con el grupo de receptores de vasopresina y media los efectos de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann, J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, 2008, “Brain oxitocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males”) . El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir, pues, a efectos ansiogénicos, que se consideran efectos secundarios no deseados.

En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner y col., Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, 2002, “Forces swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats”) . Se sabe que los acontecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler y col., Arch. Gen. Psychiatr y 60, 789-96, 2003, “Life Event

45 Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety”) y que los dos tienen una co-morbididad muy elevada, en la que la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier y col., Br. J. Psychiatr y , supl. 24-8, 1998, “Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders”) . El receptor de la V1a se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un

papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones “knock-out” de la V1a presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo plus-maze, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky y col., Neuropsychopharmacology 29, 483-93, 2004, “Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice”) . La regulación decreciente del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una reducción del comportamiento ansioso (Landgraf y col., Regul. Pept. 59, 229-39, 1995, “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxietyrelated behavior in rats”) . La vasopresina o el receptor de la V1a intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos: los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia del promotor del receptor de la V1a humana con los trastornos del espectro autista (Yirmiya y col., 11, 488-94, 2006, “Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills”) , se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión de machos humanos (Thompson y col., Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, 2004, “The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication”) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Biol. Psychiatr y 22, 453-62, 1987, “Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients”) y en pacientes que sufren un trastorno obsesivocompulsivo (Altemus y col., Arch. Gen. Psychiatr y 49, 9-20, 1992, “Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder”) .

El receptor de la V1a media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”) . En la periferia, este receptor induce la contracción de la musculatura lisa vascular y la inhibición crónica del receptor de la V1a mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven y col., Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, 2002, “Chronic vasopressin V (1A) but not V (2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”) . Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas de la V1a, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Se ha demostrado que un antagonista del receptor de la vasopresina V1a es eficaz para reducir la dismenorrea en un estudio clínico (Brouard y col., Bjog. 107, 614-9, 2000, “Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrehoea”) . Los antagonistas del receptor de la V1a se han empleado también para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Aughton y col., Br. J. Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, 2008, “Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal arter y smooth muscle in vitro”) . En un estudio reciente se ha sugerido que los receptores de la V1a tienen un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación precoz (Gupta y col., Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, 2008, “Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculator y tissues are mediated by vasopressin V (1A) receptors and not oxytocin receptors”) .

La WO 2006/021 882 se refere a triazolobenzodiacepinas y su empleo como antagonistas de vasopresina. La WO 2008/084 005 se refiere a derivados de espiropiperidinglicinamida como antagonistas receptores de V1a. Serradeil- Le Gal et al. (progress in Brain Research, 139 (1) , 2002, 197-2010) describe antagonistas receptors de vasopresina no peptídicos en el desarrollo de ligandos receptors de V1a, V2 y V1b selectivos y oralmente activos.

Descripción detallada de la invención Es un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores de receptor de la V1a y en particular como antagonistas de receptor de la V1a. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de la fórmula general (I)

en la que

X-Y es C (RaRb) -O, en el que Ra y Rb en cada caso con independencia entre sí son H o alquilo C1-4, C (RcRd) -S (O) p, en el que Rc y Rd en cada caso con independencia entre sí son H o alquilo C1-4, C (O) O, CH2OCH2,

CH2CH2O, Z es CH o N; R1 es halógeno, ciano, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4, R2 es H,

alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12.

15. (CH2) q-Re, en el que Re es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido

por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A, - (CH2) rNRiRii, -C (O) -alquilo C1-12, en el que alquilo C1-12 está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi

C1-12,

-C (O) (CH2) qOC (O) -alquilo C1-12, -C (O) (CH2) qNRiRii, -C (O) O-alquilo C1-12, en el que alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1

12, -S (O) 2-alquilo C1-12 o

- S (O) 2NRiRii, Ri y Rii en cada caso con independencia entre sí son H, alquilo C1-12, o junto con el nitrógeno, al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, dicho heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre B, A es halógeno, ciano, OH, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,

B es oxo, halógeno, OH, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, R3 es Cl o F, n es el número 1 ó 2 m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4, p es el número 0, 1 ó 2,

q es el número 1, 2, 3 ó 4, r es el número 2, 3 ó 4,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es CH. 40

3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en el que Z es N.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que n es el número 1.

45 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en el que n es el número 2.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que X-Y es CH2-O-, C (H, Me) -O- o CH2OCH2.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R1 es halógeno.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que m es el número 0.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que m es el número 1.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que

R2 es H, alquilo C1-7 sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -CH2-piridinilo, -C (O) -alquilo C1-7, -C (O) CH2NRiRii, en el que Ri y Rii en cada caso con independencia entre sí se eligen entre alquilo C1-7, -C (O) O-alquilo C1-7, o -S (O) 2NRiRii, en el que Ri y Rii en cada caso con independencia entre sí se eligen entre alquilo C1-7.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R2 es alquilo C1-7.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R3 es Cl.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, dicho compuesto se elige entre: 8-cloro-1-[ (1r, 4’r) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 1’-ciclohexan]-4’-il]-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina-5 (6H) carboxilato de tert-butilo; 8-cloro-1-[ (1r, 4’r) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 1’-ciclohexan]-4’-il]-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina, clorhidrato; 8-cloro-5-metil-1-[ (1r, 4’r) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 1’-ciclohexan]-4’-il]-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-1-[ (1s, 4’s) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 1’-ciclohexan]-4’-il]-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina-5 (6H) carboxilato de tert-butilo; 8-cloro-1-[ (1s, 4’s) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 1’-ciclohexan]-4’-il]-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina, clorhidrato; 8-cloro-5-metil-1-[ (1s, 4’s) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 1’-ciclohexan]-4’-il]-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo; 8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina, clorhidrato; 8-cloro-5-metil-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-5-isopropil-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 2-[8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-5 (6H) il]etanol; 8-cloro-5- (piridin-2-ilmetil) -1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-N, N-dimetil-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina5 (6H) -sulfonamida; 8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina-5 (6H) -carboxilato de metilo; 5-acetil-8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 2-[8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-5 (6H) -il]N, N-dimetil-2-oxoetanamina; 8-cloro-1- (6-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina5 (6H) -carboxilato de tert-butilo; 8-cloro-1- (6-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina, clorhidrato; 8-cloro-1- (6-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-1- (7-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina5 (6H) -carboxilato de tert-butilo; 8-cloro-1- (7-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina, clorhidrato; 8-cloro-1- (7-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-1- (5-fluor-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina;

8-cloro-1- (3-metil-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina5 (6H) -carboxilato de tert-butilo; 8-cloro-1- (3-metil-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina, clorhidrato; 8-cloro-5-metil-1- (3-metil-1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 1’- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -3H-espiro[2-benzofurano-1, 4’-piperidin]-3-ona; 8-cloro-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzotiofeno-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-5-metil-1- (1’H, 3H-espiro[2-benzotiofeno-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-1- (2, 2-dióxido-1’H, 3H-espiro[2-benzotiofeno-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 8-cloro-1- (2, 2-dióxido-1’H, 3H-espiro[2-benzotiofeno-1, 4’-piperidin]-1’-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina; 1’- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -1H-espiro[isocromeno-4, 4’-piperidina]; 8-cloro-1- (3, 4-dihidro-1’H-espiro[isocromeno-1, 4’-piperidin]-1’-il) -4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina-5 (6H) carboxilato de tert-butilo; 1’- (8-cloro-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -3, 4-dihidroespiro[isocromeno-1, 4’-piperidina], clorhidrato; 1’- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -3, 4-dihidroespiro[isocromeno-1, 4’piperidina]; (+) -1- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -3’H-espiro[azepano-4, 1’-[2]benzofurano]; o (-) -1- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -3’H-espiro[azepano-4, 1’-[2]benzofurano].

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, dicho compuesto se elige entre: (+) -1- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-il) -3’H-espiro[azepano-4, 1’-[2]benzofurano], 8-cloro-5-metil-1-