Compuesto de fórmula (I)

en la que ~L~ es un grupo de unión y X es un anión opcional;

y

en la que el grupo de unión se selecciona del grupo que comprende:

(a) alquileno (C1-C30),

(b) alquilen (C1-Cx)-NR-alquileno (C1-Cy), en el que R es H, alquilo o arilo,

(c) alquilen (C1-Cx)-NR-C(≥O)-alquileno (C1-Cy), en el que R es H, alquilo o arilo,

(d) alquilen (C1-Cx)-C(≥O)-NR-alquileno (C1-Cy), en el que R es H, alquilo o arilo,

(e) alquilen (C1-Cx)-O-alquileno (C1-Cy),

(f) alquilen (C1-Cx)-O-C(≥O)-alquileno (C1-Cy),

(g) alquilen (C1-Cx)-S-alquileno (C1-Cy), y

(h) alquilen (C1-Cx)-aril-alquileno (C1-Cy),

en donde x + y ≥ 30 y en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionalesseleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo,haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo,ciano, oxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo,arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo y heterociclosulfonilo, o losgrupos sustituyentes de átomos de carbono adyacentes en el grupo de unión pueden tomarse junto con los átomosde carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo.

Donadores de óxido nítrico de tionitrito de trifenilfosfonio

5 Campo técnico

La invención se refiere a compuestos donadores de óxido nítrico y a usos de los mismos, en particular compuestos donadores de óxido nítrico que comprenden un tionitrito conjugado con catión de trifenilfosfonio.

10 Antecedentes de la invención

La formación endógena de óxido nítrico (NO) desempeña un papel clave en muchos sistemas biorreguladores incluyendo inmunoestimulación, inhibición de plaquetas, neurotransmisión y relajación del músculo liso (Wang, P. G., Xian, M., Tang, X., Wu, X., Wen, Z., Cai, T., Janczuk, A. J. Chem. Rev. 2002, 102, 1091-1134) . Debido a la

inestabilidad y e inconveniencia de la manipulación de disoluciones acuosas de NO, existe un interés creciente en compuestos que puedan generar NO in situ, es decir, donadores de NO.

Todos los compuestos con unión de nitrógeno-oxígeno tienen la posibilidad de descomponerse, oxidarse o reducirse para producir especies reactivas de nitrógeno. Por consiguiente, se ha desarrollado una diversa gama de donadores

de NO incluyendo nitritos y nitratos orgánicos, complejos metal-NO, N-nitrosaminas, tionitritos, furoxanos y benzofuroxanos, oximas y N-hidroxiguanidinas. Sin embargo, los donadores de NO desarrollados hasta la fecha se captan escasamente por las células y no se dirigen a compartimentos particulares de la célula. Por tanto, los donadores de NO actualmente conocidos principalmente producen NO en la circulación y por tanto exponen una gama de receptores de NO a NO.

Además de la liberación de NO libre, los donadores de NO también pueden transferir un grupo nitrosonio a un tiol proteico para formar un producto S-nitrosilado. La modulación de la S-nitrosilación puede estar implicada en la regulación de varias rutas importantes en el metabolismo celular (Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2005, 6:2, págs. 150-166) .

Recientemente, se ha demostrado que la citocromo c oxidasa (complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial) se inhibe de manera reversible mediante NO (Brown, G. C. y Cooper, C. E. FEBS Lett. 1994, 356, 295 - 298; Cleeter,

M. J. W., Cooper, J. M., Darley-Usmer, V. M., Moncada, S. y Schapira, A. H. V. FEBS Lett. 1994, 345, 50-54; Schweizer, M. y Richter, C. Biochem. Biophys. Res. Commum. 1994, 204, 169-175) .

Esto puede ser un mecanismo fisiológicamente relevante para limitar el consumo de oxigeno, producción de ROS mitocondrial (especie reactiva de oxígeno) , apoptosis y morfología y biogénesis mitocondrial.

La transferencia del grupo nitrosonio a los tioles proteicos también puede estar implicada en la regulación de la

función mitocondrial, por ejemplo en el complejo I (Dahm, C. C., Moore, K., Murphy, M. P., J. Biol. Chem. 2006, 281, págs. 10056-10065) . La S-nitrosilación de proteínas tiol mitocondriales particulares tales como complejo I puede desempeñar un papel protector en estados tales como lesión por isquemia-reperfusión (Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2007, 42:4, págs. 812-825) .

45 Con el fin de investigar esta función del NO, sería útil tener un compuesto donador de NO que liberase selectivamente NO en las mitocondrias. Además, varios estados médicos se ven influidos por la inhibición selectiva, reversible de las mitocondrias. Por tanto un donador de NO dirigido a mitocondrias tendría potencial como agente terapéutico.

50 Por tanto un objeto de la invención es proporcionar un compuesto donador de NO dirigido o al menos proporcionar al público una elección útil.

Sumario de la invención

55 En un aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que ∼L∼ es un grupo de unión y X es un anión opcional. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que ∼L∼ es un grupo de unión y X es un anión opcional, en la que el grupo de unión se selecciona del grupo 10 que comprende:

(a) alquileno (C1-C30) ,

(b) alquilen (C1-Cx) -NR-alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo, 15

(c) alquilen (C1-Cx) -NR-C (=O) -alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo,

(d) alquilen (C1-Cx) -C (=O) -NR-alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo, 20 (e) alquilen (C1-Cx) -O-alquileno (C1-Cy) ,

(f) alquilen (C1-Cx) -O-C (=O) -alquileno (C1-Cy) ,

(g) alquilen (C1-Cx) -S-alquileno (C1-Cy) , y 25

(h) alquilen (C1-Cx) -aril-alquileno (C1-Cy) ,

en donde x + y = 30 y en donde el grupo alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales

seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, 30 haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo,

ciano, oxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo,

arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,

alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo y heterociclosulfonilo, o los

grupos sustituyentes de átomos de carbono adyacentes en el grupo de unión pueden tomarse junto con los átomos 35 de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que n es desde 0 hasta 27, X es un anión opcional y R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo y arilo.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (III)

en la que n es desde 0 hasta 27, X es un anión opcional y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo y arilo.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV)

en la que n es desde 0 hasta 27, X es un anión opcional y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo y arilo.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (V) en la que n es desde 0 hasta 24, X es un anión opcional y R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo y arilo.

En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI)

en la que n es desde 0 hasta 24, X es un anión opcional y R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo y arilo.

En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad 15 terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesión por isquemia-reperfusión.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un 25 medicamento para tratar neoplasmas, crecimiento tumoral y/o metástasis.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

En otro aspecto la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para generar NO en las mitocondrias de un sujeto.

En otro aspecto la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que ∼L∼ es un grupo de unión y X es un anión opcional; y

en la que el grupo de unión se selecciona del grupo que comprende: 10

(a) alquileno (C1-C30) ,

(b) alquilen (C1-Cx) -NR-alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo, 15 (c) alquilen (C1-Cx) -NR-C (=O) -alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo,

(d) alquilen (C1-Cx) -C (=O) -NR-alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo,

(e) alquilen (C1-Cx) -O-alquileno (C1-Cy) , 20

(f) alquilen (C1-Cx) -O-C (=O) -alquileno (C1-Cy) ,

(g) alquilen (C1-Cx) -S-alquileno (C1-Cy) , y

(h) alquilen (C1-Cx) -aril-alquileno (C1-Cy) ,

en donde x + y = 30 y en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo,

ciano, oxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo y heterociclosulfonilo, o los grupos sustituyentes de átomos de carbono adyacentes en el grupo de unión pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo de unión se selecciona del grupo que comprende:

(a) alquileno (C1-C30) , 40 (b) alquilen (C1-Cx) -NR-C (=O) -alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo,

(c) alquilen (C1-Cx) -C (=O) -NR-alquileno (C1-Cy) , en el que R es H, alquilo o arilo, y

(d) alquilen (C1-Cx) -O-C (=O) -alquileno (C1-Cy) ,

45 en donde x + y = 30, en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, oxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo,

50 aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo y heterociclosulfonilo, o los grupos sustituyentes de átomos de carbono adyacentes en el grupo de unión pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el grupo de unión se selecciona del grupo que comprende: 5

(a) alquileno (C1-C12) ,

(b) alquilen (C1-C7) -NR-C (=O) -alquileno (C1-C5) , en el que R es H, alquilo o arilo, 10 (c) alquilen (C1-C7) -C (=O) -NR-alquileno (C1-C5) , en el que R es H, alquilo o arilo, y

(d) alquilen (C1-C7) -O-C (=O) -alquileno (C1-C5) ,

en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados 15 independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alquileno está sustituido en el carbono

β con respecto al átomo de azufre con uno o más grupos funcionales seleccionados independientemente del grupo 20 que consiste en alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo y alquilcarbonilamino.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el alquileno está sustituido en el carbono α con respecto al átomo de azufre con alquilo o arilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anión opcional es un anión derivado de un ácido seleccionado del grupo que comprende ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, fosforoso, alquilsulfónico o arilsulfónico.

7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto del grupo que comprende 30

o

en donde n es desde 0 hasta 27, X es un anión opcional y R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que

comprende hidrógeno, alquilo y arilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende:

9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 con uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que comprende cáncer, neoplasmas, crecimiento tumoral, metástasis, angina de pecho, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y lesión por isquemia-reperfusión.

11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis en un sujeto.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la preparación de un medicamento 20 para generar NO en las mitocondrias de un sujeto.

13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la preparación de un medicamento para inhibir la citocromo oxidasa en las mitocondrias de un sujeto.

14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la preparación de un medicamento para S-nitrosilar proteínas en las mitocondrias de un sujeto.