Compuesto de fórmula I:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamenteaceptable del tautómero; o un solvato del mismo, un éster de alquilo (C1-C6) del mismo o una mezcla decualquiera de los anteriores, en el que:

J se selecciona de CR7 o N;

n es 1;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada caso de H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;X se selecciona de -NRa- o -(CRbRc)-, en el que Ra se selecciona de H o un alquilo de 1 a 6 átomos de3carbono, y Rb y Rc son H;

R3 es OH;

R4 es OH;



R5 se selecciona de H, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo,perhaloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, NRdRe, C(O)R8, C(O)OR9, OR9,SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilosustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido o -Y-R10; o R6 y R7 pueden unirse para formar un anillo de 5 ó6 miembros opcionalmente sustituido cuando J es CR7, en el que:

Y se selecciona de -N(R11)-Z- o -Z-N(R11)-;

Z se selecciona de C(O), SO2, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinilenoo alquinileno sustituido;

R8 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilosustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;R9 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilosustituido;

R10 se selecciona de H, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilosustituido;

R11 se selecciona de H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo sustituido de 1 a 6 átomos decarbono; y

Rd y Re se seleccionan independientemente de H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilosustituido de 1 a 6 átomos de carbono, un haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un haloalquilosustituido de 1 a 6 átomos de carbono, o Rd y Re pueden unirse entre sí para formar un anillo de 3 a 6miembros o un anillo sustituido de 3 a 6 miembros.

Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que pueden inhibir prolil hidroxilasas tales como HIF prolil

hidroxilasas, a compuestos que modulan los niveles de HIF, a compuestos que estabilizan HIF, a composiciones que comprenden los compuestos y a métodos para su uso para controlar los niveles de HIF. Los compuestos y las composiciones pueden usarse para tratar enfermedades o estados modulados por HIF tales como isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tensión arterial alta sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y trastornos inflamatorios.

10 Antecedentes de la invención

El factor de transcripción celular HIF (factor inducible por hipoxia) ocupa una posición central en la homeostasis del oxígeno en una amplia gama de organismos y es un regulador clave de las respuestas a la hipoxia. Los genes regulados por la actividad transcripcional de HIF pueden desempeñar papeles críticos en la angiogénesis, eritropoyesis, producción de hemoglobina F, metabolismo energético, inflamación, función vasomotora, apoptosis y

proliferación celular. HIF también puede desempeñar un papel en el cáncer, en el que comúnmente está regulado por incremento, y en las respuestas fisiopatológicas a la isquemia e hipoxia.

El complejo transcripcional de HIF comprende un heterodímero a1: HIF-1 es una proteína nuclear constitutiva que se dimeriza con subunidades HIF-a reguladas por oxígeno. La regulación por oxígeno se produce a través de la hidroxilación de las subunidades HIF-a, que entonces se destruyen rápidamente por el proteasoma. En células

oxigenadas, la proteína supresora de tumores von Hippel-Lindau (pVHL) se une a subunidades HIF-a hidroxiladas, promoviendo de ese modo su proteólisis dependiente de ubiquitina. Este proceso se suprime en condiciones hipóxicas, estabilizando HIF-a y promoviendo la activación transcripcional mediante el complejo HIF a1. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.787.326. El documento WO2006/094292 describe inhibidores de HIF estructuralmente diferentes de la presente invención.

La hidroxilación de subunidades HIF-a puede producirse en residuos de prolina y asparagina y puede estar mediada por una familia de enzimas dependientes de 2-oxoglutarato. Esta familia incluye las isozimas HIF prolil hidroxilasa (PHD) , que hidroxilan Pro 402 y Pro 564 de HIF1a humana, así como el factor que inhibe HIF (FIH) , que hidroxila Asn 803 de HIF1a humana. La inhibición de FIH o las PHD conduce a activación transcripcional y estabilización de HIF. Véase, por ejemplo, Schofield y Ratcliffe, Nature Rev. MoI. Cell Biol., voI. 5, páginas 343-354 (2004) .

30 Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona una composición de materia que incluye al menos un compuesto de fórmula

I:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable 35 del tautómero; o un solvato del mismo, un éster de alquilo (C1-C6) del mismo o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en el que: J se selecciona de CR7 o N; n es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada caso de H o de un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 40 X se selecciona de -NRa-o- (CRbRc) -, en el que Ra se selecciona de H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Rb y Rc son H;

R3 es OH;

R4 es OH; R5 se selecciona de H, bencilo o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, perhaloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, NRdRe, C (O) R8, C (O) OR9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido o -Y-R10; o R6 y R7 pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido cuando J es CR7, en el que:

Y se selecciona de -N (R11) -Z-o -Z-N (R11) -;

Z se selecciona de C (O) , SO2, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno o alquinileno sustituido;

R8 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

R9 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido;

R10 se selecciona de H, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

R11 se selecciona de H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono; y

Rd y Re se seleccionan independientemente de H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, un haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un haloalquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, o Rd y Re pueden unirse entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo sustituido de 3 a 6 miembros.

En algunas realizaciones, X es - (CRbRc) -.

En algunas realizaciones en las que X es - (CRbRc) -, el valor de CI50 de CPH1 dividido entre el valor de CI50 de PHD2 es mayor de 5, mayor de 10, mayor de 15, mayor de 20, mayor de 25 o mayor de 30. En algunas realizaciones de este tipo, el valor de CI50 de CPH1 dividido entre el valor de CI50 de PHD2 es mayor de 10.

En algunas realizaciones, R1 yR2 no son ambos H si X es -NRa-; Ra es H.

En algunas realizaciones, n es 1, y R1 yR2 son ambos H.

En algunas realizaciones, al menos uno de R1 yR2 no es H. En algunas realizaciones de este tipo, al menos uno de R1 yR2 es un alquilo inferior tal como un alquilo (C1-C4) . En algunas realizaciones de este tipo, uno de R1 yR2 es H y el otro de R1 yR2 es un alquilo inferior. En algunas realizaciones de este tipo, al menos uno de R1 yR2 es un grupo metilo y en algunas realizaciones de este tipo, el otro de R1 yR2 es un grupo metilo.

En algunas realizaciones, J es CR7. En otras realizaciones, J es N.

En algunas realizaciones, R3 es OH.

En algunas realizaciones, R4 es OH.

En algunas realizaciones, X es -NRa-. En algunas realizaciones de este tipo, X es -NH-.

En otras realizaciones, X es - (CRbRc) -. En algunas realizaciones, Rb yRc se eligen independientemente de H y alquilo inferior. En algunas realizaciones de este tipo, Rb yRc se seleccionan independientemente de H y metilo. En algunas realizaciones de este tipo, Rb yRc son ambos H.

En algunas realizaciones, al menos uno de R6 oR7 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones de este tipo, al menos uno de R6 oR7 es un grupo heterociclilo. En otras realizaciones de este tipo, al menos uno de R6 oR7 es un grupo heteroarilo. En otras realizaciones de este tipo, al menos uno de R6 oR7 es un grupo fenilo o fenilo sustituido.

En algunas realizaciones, al menos uno de R6 oR7 se selecciona independientemente de halógeno o un resto sustituido con al menos un halógeno. Por ejemplo, en algunas realizaciones, al menos uno de R6 oR7 es haloalquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R6 oR7 es un perhaloalquilo. En algunas realizaciones de este tipo, el perhaloalquilo es un grupo perfluoroalquilo tal como CF3.

En todas las realizaciones, n es 1.

En algunas realizaciones, R1 yR2 se eligen independientemente de H y alquilo inferior. En algunas realizaciones de este tipo, R1 yR2 son ambos H. Todavía en otras realizaciones de este tipo, X es - (CRbRc) -y Rb yRc se seleccionan de H y alquilo inferior, y en algunas realizaciones de este tipo Rb yRc son ambos H. Por tanto, en algunas realizaciones R1, R2, Rb yRc son todos H y n es 1.

En algunas realizaciones, J es CR7, n es 1; R1 es H o alquilo inferior; R2 es H; R3 es OH; R4 es OH; X es... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del tautómero; o un solvato del mismo, un éster de alquilo (C1-C6) del mismo o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en el que: J se selecciona de CR7 oN; n es 1; R1 yR2 se seleccionan independientemente en cada caso de H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 10 X se selecciona de -NRa-o- (CRbRc) -, en el que Ra se selecciona de H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Rb y Rc son H;

R3 es OH;

R4 es OH;

R5 se selecciona de H, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;

R6 yR7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, perhaloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, NRdRe, C (O) R8, C (O) OR9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido o -Y-R10;oR6 yR7 pueden unirse para formar un anillo de 5 ó

6 miembros opcionalmente sustituido cuando J es CR7, en el que:

Y se selecciona de -N (R11) -Z-o -Z-N (R11) -;

Z se selecciona de C (O) , SO2, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno

o alquinileno sustituido;

R8 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo 25 sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

R9 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido;

R10 se selecciona de H, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

R11 se selecciona de H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono; y

Rd yRe se seleccionan independientemente de H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, un haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un haloalquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, o Rd yRe pueden unirse entre sí para formar un anillo de 3 a 6

miembros o un anillo sustituido de 3 a 6 miembros.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es - (CRbRc) -.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 no son ambos H si X es –NRa-; y Ra es H.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que X es –NRa-.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que X es -NH-.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que J es CR7.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que J es N.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que al menos uno de R6 oR7 es un grupo arilo sustituido o no sustituido de 6 a 10 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, un cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 átomos de carbono o un heterociclilo sustituido o no sustituido de 3 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que al menos uno de R6 oR7 se elige de un halógeno o un resto sustituido con al menos un halógeno.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 yR2 se eligen independientemente de H y metilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 yR2 son ambos H.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es CR7, R1 es H; y R2 es H.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es N, R1 es H; y R2 es H.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R5 es H.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R5 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R5 es metilo.

17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es CR7 yR6 yR7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se unen para formar un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes.

18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4- (2-bromo-7-hidroxi-4-metil-5-oxo4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-il) -4-oxobutanoico o es una sal del mismo, un tautómero del mismo o una sal del tautómero.

19. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2-fenil-4, 5dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-il) -4-oxobutanoico o es una sal del mismo, un tautómero del mismo o una sal del tautómero.

20. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es CR7; R1 es H; R2 es H; y X es -NRa-en el que Ra es H.

21. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es CR7; R1 es H; R2 es H; y X es - (CRbRc) -.

22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es N; R1 es H; R2 es H; y X es -NRa-en el que Ra es H.

23. Compuesto según la reivindicación 1, en el que J es N; R1 es H; R2 es H; y X es - (CRbRc) -.

24. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre uno de los siguientes compuestos o siendo una sal del mismo, un tautómero del mismo o una sal del tautómero: N- ( (2- (4-clorofenil) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-6-il) carbonil) glicina; N- ( (7-hidroxi-2, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-6-il) carbonil) glicina; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-3, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (2- (4-clorofenil) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (2-bromo-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (7-hidroxi-3, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) propanoico; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-3-fenil-2- (trifluorometil) -4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético;

N- ( (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidro[1]benzotieno[3, 2-b]piridin-3-il) carbonil) glicina; N- ( (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidro[1]benzotieno[3, 2-b]piridin-3-il) carbonil) -L-alanina;

ácido 2- (2- (4-fluorofenil) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2- (pirimidin-5-il) -4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-2- (2-metilpiridin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-2- (3-metiltiofen-2-il) -5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2-fenil-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (2-bromo-7-hidroxi-3, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; o ácido 4- (2-bromo-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-il) -4-oxobutanoico.

25. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre uno de los siguientes

compuestos o siendo una sal del mismo, un tautómero del mismo o una sal del tautómero: ácido 2- (2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6carboxamido) acético

ácido 4- (6- ( (carboximetil) carbamoil) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-2-il) benzoico; ácido 2- (2- (2-clorofenil) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (2-ciclopropil-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (2- (2-clorofenil) -7-hidroxi-3, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 6- ( (carboximetil) carbamoil) -7-hidroxi-3, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-2-carboxílico; ácido 2- (2- (2-clorofenil) -7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotiazolo[4, 5-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (2-ciclopropil-7-hidroxi-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidrotiazolo[4, 5-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2- (tiofen-2-il) -4, 5-dihidrotiazolo[4, 5-b]piridin-6-carboxamido) acético; ácido 2- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2- (piridin-3-il) -4, 5-dihidrotiazolo[4, 5-b]piridin-6-carboxamido) acético; o ácido 4- (7-hidroxi-4-metil-5-oxo-2-fenil-4, 5-dihidrotieno[3, 2-b]piridin-6-il) -4-oxobutanoico.

26. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con hipoxia o isquemia en un sujeto.

28. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, para su uso en el tratamiento de la anemia.

FIG.1