Derivados de pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cancerosas.

Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionándose el compuesto de

N-(4-terc-butilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;

N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;

N-(4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;

2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-{3-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}nicotinamida;

N-(4-terc-butilfenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;

N-{3,3-dimetil-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;

2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-[3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)fenil]nicotinamida;N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]nicotinamida;

N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino)-3-piridincarboxamida;N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;

N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;N-(5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida.

Derivados de pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cancerosas

La presente invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones y usos.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel principal en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de proteínas cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.

Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo, la neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluida la retinopatía diabética) , degeneración macular asociada a la edad, psoriaris, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades reumatoides o inflamatorias reumáticas, especialmente la artritis (incluida la artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo, los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) .

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, durante el desarrollo tanto embrionario como el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como ''factor de crecimiento endotelial vascular" (VEGF; denominado originalmente "factor de permeabilidad vascular", VPF) , junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996) ) .

El VEGF es una glucoproteína de 46 kDa dimérica, enlazada con puentes disulfuro, relacionada con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF) ; la producen líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (p. ej., córnea de conejo) ; es quimiotáctica para células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen una serie de isoformas del VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, existen otros miembros de la familia del VEGF, tales como el "factor de crecimiento placentario" (PIGF) y el VEGF-C.

Los receptores del VEGF (VEGFR) son receptores tirosina cinasa transmembranosos. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptores de VEGF, p. ej., VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan niveles altos de VEGF y sus receptores. Esto ha dado lugar a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de una manera paracrina y, a través del suministro de sangre mejorado, acelera el crecimiento tumoral. La expresión de VEGF aumentada podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. En estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF se muestran pruebas directas del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 dominantes negativos que inhibían la transducción de señales y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques dieron lugar a una reducción del crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como consecuencia de la angiogénesis tumoral inhibida.

La angiogénesis se considera un requisito previo ineludible para tumores que crecen hasta superar un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. Por tanto, todos los tumores, independientemente de su origen y su causa, dependen de la angiogénesis para su crecimiento después de alcanzar un tamaño determinado.

Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis frente a los tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores avasculares en reposo, con el resultado de que no existe crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre la muerte y la proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debida a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando así el efecto estimulador del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren el interior de los vasos. Véase R Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001) .

Los VEGF son únicos en cuanto que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación del edema. De hecho, la hiperpermeabilidad vascular y el edema asociados con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados a través de la producción de VEGF.

Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da lugar a una notable regulación positiva del VEGF en numerosos tejidos, por lo que las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia o insuficiencia circulatoria provocan normalmente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, el intercambio transendotelial alterado y la extravasación macromolecular, que frecuentemente va acompañada de diapedesis, pueden dar lugar a depósito excesivo en la matriz, proliferación

estromal anómala, fibrosis, etc. En consecuencia, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una diana terapéutica importante.

Trabajos recientes sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión tumoral se muestran prometedores en el tratamiento del cáncer (Nature 390:404-407 (1997) ) , especialmente el uso

de varios inhibidores de la angiogénesis en comparación con el efecto de un sólo inhibidor. Puede estimularse la angiogénesis mediante el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) .

Tanto la angiogénesis, el proceso de brote de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasculatura existente, como la arteriogénesis, la remodelación de vasos pequeños en vasos de conducción mayores, son aspectos 20 fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular son necesarios para procesos beneficiosos tales como la reparación de tejidos, la cicatrización de heridas, la recuperación de la isquemia tisular y el ciclo menstrual. También son necesarios para el desarrollo de afecciones patológicas tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, algunas formas de degeneración macular y determinadas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en

estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado lugar a la inhibición del crecimiento tumoral y en la retinopatía. Asimismo, el desarrollo de tejido de pannus en la artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse mediante inhibidores de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionándose el compuesto de N- (4-terc-butilfenil) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]nicotinamida; N- (4-espiro-1'-ciclopropan-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]nicotinamida; N- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]nicotinamida; 2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]-N-{3-[2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil) etil]fenil}nicotinamida; N- (4-terc-butilfenil) -2-[ (2, 3-dihidro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]nicotinamida; N-{3, 3-dimetil-1-[ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4

ilmetil) amino]nicotinamida; 2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]-N-[3-[ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5- (trifluorometil) fenil]nicotinamida; N- (1-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) amino]nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-quinolinil) -2- ( (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) -amino) -3-piridincarboxamida; N- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino]nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) -amino]-nicotinamida; N-[4-terc-butil-3- (2-dimetilamino-acetilamino) -fenil]-2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) -amino]-nicotinamida; N- (5, 5-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il) -2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) -amino]-nicotinamida; N- (3- ( ( ( (2S) -1-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -4- (pentafluoroetil) fenil) -2- ( (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) amino) -3

piridincarboxamida; 2-[ (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) -amino]-N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- (4-pentafluoroetil-fenil) -2-