DERIVADOS DE PIRROLIDINA Y PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK1.

Un compuesto que tiene la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la cual Ar1 y Ar2 son cada uno X1 es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34-, -N(COR12)- o -N(SO2R15)-; cuando X1 es -SO-, -SO2-, -N(COR12)- o -N(SO2R15)-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo alquileno de C3 a C6; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR34-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anilo alquileno C3 a C6; o R1 y R2, uno junto a otro y el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo C=O; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H alquilo C1-C6, hidroxi-(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y -OH; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; n2 es 1 a 4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR28R29)n1-G; en el cual n1 es 0 a 5; y G es H, -CF3, -CHF2-, -CH2F, -O-(alquilo C1-C6), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -Oalquilo (C1-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, cicloalquilo C3-C8, (R19)-arilo, (R18)-heteroarilo, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en R30 y R31, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR28R29)n1-G, en la cual n1 es 0 a 5; y G es -CF3, -CHF2-, -CH2F, -O-(alquilo C1-C6), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -5 O-(cicloalquilo C3-C8), -Oalquilo (C1-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, (R19)r-arilo, (R18)r-heteroarilo, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en R30 y R31, R4 y R5 juntos son =O, =NOR12; R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OR12, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-arilo y (R19)r-heteroarilo; R12 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -CH2CF3, arilo y heteroarilo; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con -OR12, en el que uno de los átomos de carbono en anillo está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR34-; n6 es 0,1 ó 2; R15 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -CF3 o -CH2CF3; R18 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C2-C6) o -P(O)(OH)2; cada R19 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, -OH, halógeno, -CN, -NO2, CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(alquilo C1-C6), -O-(cicloalquilo C3-C8), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 y -S(O)n6R15; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros, en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR34-; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R23 y R24, junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos, forman un grupo C=O o ciclopropilo; R27 es H, -OH o alquilo C1-C6; R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C2; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo 5 que consiste en H, -OH-, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo(C3-C8)-alquilo (C1-C6) y -C(O)NR13R14; o R30 y R31, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo =O, =S, un anillo ciclopropilo o =NR36; R32 y R33 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; R34 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6) o hidroxi-alquilo (C2-C6); R35 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -P(O)(OH)2, alilo, hidroxi-alquilo (C2- C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -SO2R15 o -(CH2)2-N(R12)-SO2-R15; R36 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -NO2, -CN o OR12; R37 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6 y halógeno; r es 1 a 3; X2 es -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR12F-; X3 es -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R16)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR12F-; n3 es 1 a 5; y n5 es 1 a 3; o un diastereómero, enantiómero, esteroisómero, regioestereómero, rotómero o tautómero del mismo

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07118674.

Solicitante: OPKO HEALTH, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4400 BISCAYNE BLVD. SUITE 1180 MIAMI, FL 33137 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PALANI, ANANDAN, SHIH, NENG-YANG, REICHARD, GREGORY, A., PALIWAL, SUNIL, XIAO, DONG, WANG,CHENG, TSUI,HON-CHUNG, ARREDONDO,JUAN D, WROBLESKI,MICHELLE LACI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 17 de Diciembre de 2002.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4025 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61K31/407 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61K31/438 A61K 31/00 […] › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P1/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos.
  • A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P25/06 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
  • A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
  • C07D207/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D211/28 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › a los que está unido un segundo heteroátomo.
  • C07D211/32 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
  • C07D211/42 C07D 211/00 […] › unidos en posición 3 ó 5.
  • C07D211/56 C07D 211/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 211/38).
  • C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D211/72 C07D 211/00 […] › con heteroátomos, o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D211/76 C07D 211/00 […] › unidos en posición 2 ó 6.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/10 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D487/10 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/10 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D498/10 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D513/10 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas espiro-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372871_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de pirrolidina y piperidina como antagonistas de NK1 Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La invención se refiere a un antagonista del receptor de neuroquinina-1 (NK1 o NK-1) neuropéptido. 2. Descripción de la técnica relacionada Las taquiquininas son ligandos péptidos para receptores de neuroquininas. Los receptores de neuroquininas, como NK1, NK2 y NK3, están involucrados en una diversidad de procedimientos biológicos. Se pueden encontrar en los sistemas nervioso y circulatorio de un mamífero, así como en tejidos periféricos. Consecuentemente, la modulación de estos tipos de receptores ha sido estudiada para tratar o prevenir potencialmente diversos estados de enfermedad de mamíferos. Por ejemplo, los receptores de NK1 se ha informado que están involucrados en la pérdida microvascular y la secreción de mucosas. Los tipos representativos de antagonistas de receptores de neuroquininas y sus usos se pueden encontrar en los documentos: US 5.760.018 (1998) (dolor, inflamación, migraña y emesis), US 5.620.989 (1997) (dolor, nocicepción e inflamación), WO 95/19344 (1995) (igual), WO 94/13639 (1994) (igual) y WO 94/10165 (1994) (igual). Otros tipos de antagonistas de receptores de NK1 se pueden encontrar en la publicación de WU et al, Tertahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts et al, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001); y Rogiers et al, Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001). Sería ventajoso proporcionar un antagonista de NK1 que sea potente, selectivo y posea propiedades terapéuticas y farmacológicas ventajosas y una buena estabilidad metabólica. Sería adicionalmente ventajoso proporcionar un antagonista de NK1 que sea eficaz para tratar una diversidad de trastornos psicológicos, síntomas y enfermedades mientras se minimizan los efectos secundarios. La invención busca proporcionar estas y otras ventajas, que resultarán evidentes a medida que progrese la descripción. Sumario de la invención En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual Ar 1 y Ar 2 son cada uno X 1 es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 34 -, -N(COR 12 )- o -N(SO2R 15 )-; cuando X 1 es -SO-, -SO2-, -N(COR 12 )- o -N(SO2R 15 )-, entonces: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo alquileno de C3 a C6 químicamente factible; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR 34 -, entonces: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo 2   C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anilo alquileno C3 a C6 químicamente factible; o R 1 y R 2 , uno junto a otro y el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo C=O; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en H alquilo C1-C6, hidroxi-(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, - CHF2 y -CF3; cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y -OH; cada R 7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; n2 es 1 a 4; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR 28 R 29 )n1-G; en el cual n1 es 0 a 5; y G es H, -CF3, -CHF2-, -CH2F, -O-(alquilo C1-C6), -OCH2F, -CH2F, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -Oalquilo (C1-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -NR 13 R 14 , -SO2NR 13 R 14 , -NR 12 SO2R 13 , -NR 12 C(O)R 14 , -NR 12 C(O)OR 13 , -NR 12 (C(O)NR 13 R 14 ), -C(O)NR 13 R 14 , -C(O)OR 13 , cicloalquilo C3-C8, (R 19 )-arilo, (R 18 )-heteroarilo, -OC(O)R 14 , -OC(O)NR 13 R 14 , -C(=NOR 14 )(R 13 ), -C(O)R 13 , -C(OR 12 )(R 13 )(R 14 ), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en R 30 y R 31 , R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR 28 R 29 )n1-G, en la cual n1 es 0 a 5; y G es H, -CF3, -CHF2-, -CH2F, -O-(alquilo C1-C6), -OCH2F, -CH2F, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -Oalquilo (C1-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -NR 13 R 14 , -SO2NR 13 R 14 , -NR 12 SO2R 13 , -NR 12 C(O)R 14 , -NR 12 C(O)OR 13 , -NR 12 (C(O)NR 13 R 14 ), -C(O)NR 13 R 14 , -C(O)OR 13 , cicloalquilo C3-C8, (R 19 )-arilo, (R 18 )-heteroarilo, -OC(O)R 14 , -OC(O)NR 13 R 14 , -C(=NOR 14 )(R 13 ), -C(O)R 13 , -C(OR 12 )(R 13 )(R 14 ), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en R 30 y R 31 , R 4 y R 5 juntos son =O, =NOR 12 ; R 8 , R 9 y R 10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OR 12 , halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR 12 , -CONR 21 R 22 , -OC(O)NR 21 R 22 , -OC(O)R 12 , -NR 21 COR 12 , -NR 21 CO2R 15 , -NR 21 CONR 21 R 22 , -NR 21 SO2R 15 , -NR 21 R 22 , -SO2NR 21 R 22 , -S(O)n6R 15 , (R 19 )r-arilo y (R 19 )r-heteroarilo; R 12 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; 3   R 13 y R 14 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -CH2CF3, arilo o heteroarilo; o R 13 y R 14 , junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros químicamente factible que está opcionalmente sustituido con -OR 12 , en el que uno de los átomos de carbono en anillo está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en - O-, -S- y -NR 34 -; n6 es 0,1 ó 2; R 15 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -CF3 o -CH2CF3; R 18 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C2-C6) o -P(O)(OH)2; cada R 19 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, -OH, halógeno, -CN, -NO2, CF3, - CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(alquilo C1-C6), -O-(cicloalquilo C3-C8), -COOR 12 , -CONR 21 R 22 , - OC(O)NR 21 R 22 , -OC(O)R 12 , -NR 21 R 22 , -NR 21 COR 12 , -NR 21 CO2R 12 , -NR 21 CONR 21 R 22 , -NR 21 SO2R 15 y -S(O)n6R 15 ; R 21 y R 22 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R 21 y R 22 , junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros químicamente factible, en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR 34 -; R 23 y R 24 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R 23 y R 24 , junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos, forman un grupo C=O o ciclopropilo; R 27 es H, -OH o alquilo C1-C6; R 28 y R 29 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C2; R 30 y R 31 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH-, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo(C3-C8)-alquilo (C1-C6) y -C(O)NR 13 R 14 ; o R 30 y R 31 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6) y -C(O)NR 13 R 14 ; o R 30 y R 31 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo =O, =S, un anillo ciclopropilo o =NR 36 ; R 32 y R 33 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; R 34 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6) o hidroxi-alquilo (C2-C6); R 35 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -P(O)(OH)2, alilo, hidroxi-alquilo (C2- C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -SO2R 15 o -(CH2)2-N(R 12 )-SO 2 -R 15 ; R 36 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -NO2, -CN o OR 12 ; R 37 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6 y halógeno; r es 1 a 3; X 2 es -NR 35 -, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR 12 F-; X 3 es -NR 34 -, -N(CONR 13 R 14 )-, -N(CO2R 13 )-, -N(SO2R 16 )-, -N(COR 12 )-, -N(SO2NHR 13 )-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR12F-; n3 es 1 a 5; y n5 es 1 a 3. La invención comprende al menos un compuesto que tienen la fórmula (I), que incluye cualquiera y la totalidad de los diastereómeros, enantiómeros, estereoisómeros, regioestereómeros, rotómeros y tautómeros de los compuestos que tienen la fórmula (I) y sus correspondientes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual Ar 1 y Ar 2 son cada uno X 1 es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 34 -, -N(COR 12 )- o -N(SO2R 15 )-; cuando X 1 es -SO-, -SO2-, -N(COR 12 )- o -N(SO2R 15 )-, entonces: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo alquileno de C3 a C6; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR 34 -, entonces: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anilo alquileno C3 a C6; o R 1 y R 2 , uno junto a otro y el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo C=O; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en H alquilo C1-C6, hidroxi-(alquilo C1-C3), cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y -OH; cada R 7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; n2 es 1 a 4; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR 28 R 29 )n1-G; en el cual n1 es 0 a 5; y G es H, -CF3, -CHF2-, -CH2F, -O-(alquilo C1-C6), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -Oalquilo (C1-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -NR 13 R 14 , -SO2NR 13 R 14 , -NR 12 SO2R 13 , -NR 12 C(O)R 14 , -NR 12 C(O)OR 13 , -NR 12 (C(O)NR 13 R 14 ), -C(O)NR 13 R 14 , -C(O)OR 13 , cicloalquilo C3-C8, (R 19 )-arilo, (R 18 )-heteroarilo, -OC(O)R 14 , -OC(O)NR 13 R 14 , -C(=NOR 14 )(R 13 ), -C(O)R 13 , -C(OR 12 )(R 13 )(R 14 ), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en R 30 y R 31 , 94   R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR 28 R 29 )n1-G, en la cual n1 es 0 a 5; y G es -CF3, -CHF2-, -CH2F, -O-(alquilo C1-C6), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -Oalquilo (C1-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -NR 13 R 14 , -SO2NR 13 R 14 , -NR 12 SO2R 13 , -NR 12 C(O)R 14 , -NR 12 C(O)OR 13 , -NR 12 (C(O)NR 13 R 14 ), -C(O)NR 13 R 14 , -C(O)OR 13 , (R 19 )r-arilo, (R 18 )r-heteroarilo, -OC(O)R 14 , -OC(O)NR 13 R 14 , -C(=NOR 14 )(R 13 ), -C(O)R 13 , -C(OR 12 )(R 13 )(R 14 ), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en R 30 y R 31 , R 4 y R 5 juntos son =O, =NOR 12 ; R 8 , R 9 y R 10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OR 12 , halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR 12 , -CONR 21 R 22 , -OC(O)NR 21 R 22 , -OC(O)R 12 , -NR 21 COR 12 , -NR 21 CO2R 15 , -NR 21 CONR 21 R 22 , -NR 21 SO2R 15 , -NR 21 R 22 , -SO2NR 21 R 22 , -S(O)n6R 15 , (R 19 )r-arilo y (R 19 )r-heteroarilo; R 12 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R 13 y R 14 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -CH2CF3, arilo y heteroarilo; o R 13 y R 14 , junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con -OR 12 , en el que uno de los átomos de carbono en anillo está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR 34 -; n6 es 0,1 ó 2; R 15 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -CF3 o -CH2CF3; R 18 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C2-C6) o -P(O)(OH)2; cada R 19 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, -OH, halógeno, -CN, -NO2, CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(alquilo C1-C6), -O-(cicloalquilo C3-C8), -COOR 12 , -CONR 21 R 22 , -OC(O)NR 21 R 22 , -OC(O)R 12 , -NR 21 R 22 , -NR 21 COR 12 , -NR 21 CO2R 12 , -NR 21 CONR 21 R 22 , -NR 21 SO2R 15 y -S(O)n6R 15 ; R 21 y R 22 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R 21 y R 22 , junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros, en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR 34 -;   R 23 y R 24 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R 23 y R 24 , junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos, forman un grupo C=O o ciclopropilo; R 27 es H, -OH o alquilo C1-C6; R 28 y R 29 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C2; R 30 y R 31 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH-, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo(C3-C8)-alquilo (C1-C6) y -C(O)NR 13 R 14 ; o R 30 y R 31 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo =O, =S, un anillo ciclopropilo o =NR 36 ; R 32 y R 33 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; R 34 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6) o hidroxi-alquilo (C2-C6); R 35 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -P(O)(OH)2, alilo, hidroxi-alquilo (C2- C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -SO2R 15 o -(CH2)2-N(R 12 )-SO2-R 15 ; R 36 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), -NO2, -CN o OR 12 ; R 37 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6 y halógeno; r es 1 a 3; X 2 es -NR 35 -, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR 12 F-; X 3 es -NR 34 -, -N(CONR 13 R 14 )-, -N(CO2R 13 )-, -N(SO2R 16 )-, -N(COR 12 )-, -N(SO2NHR 13 )-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR12F-; n3 es 1 a 5; y n5 es 1 a 3; o un diastereómero, enantiómero, esteroisómero, regioestereómero, rotómero o tautómero del mismo. 2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en que X 1 es -O-. 3. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que para Ar 2 , al menos dos de R 8 , R 9 y R 10 son cada uno -CF3-. 4. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que para Ar 1 , R 8 , R 9 y R 10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH y halógeno. 5. El compuesto o sal según la reivindicación 1, representado por la fórmula en la que X 1 es -O- o -NR 34 , para Ar 2 , R 8 y R 9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CF3, -CHF2, -CH2F, halógeno, alquilo C1-C6, -OCF3 y -OR 12 ; para Ar 1 , R 9 y R 10 se seleciconan independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH y halógeno; y n2 es 1 ó 2. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que uno de R 4 y R 5 es H y el otro es -C(R 28 R 29 )n1-G, en que n1 es 0, 1 ó 2. 7. El compuessto según la reivindicación 6, en que uno de R 4 y R 5 es H y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -NR 13 R 14 , -NR 12 C(O)R 14 , -C(O)NR 13 R 14 , -OC(O)R 14 , -OC(O)NR 13 R 14 , NR 12 C(O)OR 13 , -C(O)OR 13 , -NR 12 (C(O)NR 13 R 14 ), -NR 12 SO2R 13 , -SO2NR 13 R 14 , R 19 -heteroarilo, 96   8. El compuesto o sal según la reivindicación 5, en el que R 4 es -NR 13 R 14 , -NR 12 C(O)R 14 , NR 12 C(O)OR 13 , -NR 12 (C(O)NR 13 R 14 ), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C8), -OC(O)R 14 , -OC(O)NR 13 R 4 , -NR 12 SO2R 13 , -SO2NR 13 R 14 , R 19 -heteroarilo, en los que X2 es -O-, -S-, -CH2- o -NR 35 ; y R 5 es -C(O)OR 13 o -C(O)NR 13 R 14 . 9. El compuesto o sal según la reivindicación 7, en el que R 12 y R 27 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y -CH3; n3 es 2 ó 3 y n5 es 1 ó 2. 10. El compuesto o sal según la reivindicación 8, en el que R 12 y R 27 son H, n3 es 2 ó 3 y n5 es 1 ó 2. 11. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 97   98   y sus estereoisómeros. 12. El compuesto o sal según la reivindicación 11, en el que el compuesto es: 13. El compuesto o sal según la reivindicación 11, en el que el compuesto es: 14. El compuesto o sal según la reivindicación 11, en el que el compuesto es: 15. El compuesto o sal según la reivindicación 11, en el que el compuesto es 99   16. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende adicionalmente al menos un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende adicionalmente al menos un antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina, o al menos un corticoesteroide o al menos una benzamida sustituida. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende adicionalmente al menos un antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina y al menos un corticoesteroide. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende adicionalmente al menos una benzamida sustituida y al menos un corticoesteroide. 21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad en un paciente, en el que el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es una enfermedad respiratoria, tos, enfermedad inflamatoria, trastornos de la piel, trastornos oftalmológicos, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, epilepsia, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Towne, trastorno relacionado con el estrés, trastorno obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, trastorno por atracón, manía, síndrome premenstrual, trastorno gastrointestinal, aterosclerosis, trastorno fibrosante, obesidad, diabetes de tipo II, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-operatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, emesis o náuseas. 22. El uso según reivindicación 21, en el que el medicamento es para tratar asma, emesis, náuseas, depresión, ansiedad, tos o migraña. 23. El uso según reivindicación 22, en el que el medicamento es para tratar depresión o ansiedad y el tratamiento comprende adicionalmente la administración de al menos un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina. 24. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar la tos. 25. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar emesis. 26. El uso de la reivindicación 25, en el que el tratamiento comprende adicionalmente la administración de al menos un antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina o al menos un corticoesteroide o al menos una benzamida sustituida. 27. El uso de la reivindicación 25, en el que el tratamiento comprende adicionalmente la administración de al menos un antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina y al menos un corticoesteroide. 28. El uso de la reivindicación 25, en el que el tratamiento comprende adicionalmente la administración de al menos un corticoesteroide y al menos una benzamida sustituida. 29. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para antagonizar un efecto de una sustancia P en un sitio receptor de neuroquinina-1 o para bloquear al menos un receptor de neuroquinina-1. 30. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad en un paciente, en que el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es una enfermedad respiratoria, tos, enfermedad inflamatoria, trastornos de la piel, trastornos oftalmológicos, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, epilepsia, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Towne, trastorno relacionado con el estrés, trastorno obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, trastorno por atracón, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinal, aterosclerosis, trastorno fibrosante, obesidad, diabetes de tipo II, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-operatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, emesis o náuseas. 31. Un compuesto de la reivindicación 1, para antagonizar un efecto de una Sustancia P en el sitio receptor de neuroquinina-1 o para bloquear al menos un receptor de neuroquinina-1.

 

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