Compuestos de anillo espiro-tetracíclico como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso.

Compuesto de formula I:**Fórmula**

Y-Z o un estereoisomero,

tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

Al es CR6 o N;

A2 es CR5 o N;

A3 es CR4 o N;

A4 es CR3 o N;

A5 es CR1 o N;

A6 es CR6 o N;

T1 es CR2 o N;

T2 es CR7 o N, siempre que (1) cuando T1 es N entonces A5 es CR1; y (2) no mas de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1 y T2 sean N;

cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, -0- alquilo Ci_6, -S(0)0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C(0)-alquilo C1_6, en los que el alquilo Cis y la parte alquilo C1-6 de -0-alquilo C1-6, -S(0)0-alquilo C1-6, -NH-alquilo Ci y -C(0)-alquilo Ci estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alguenilo C21, alquinilo C2-6,

, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_8, CN, OR16, SW°,

NRioRio, c(o)Rio, ≤(0)R10,

≤(0)2R10 , NRioc(0)-10, 0-10 1-( C(0)NR16R16, NR10S(0)2R10 S(0)2NR1°, NR16C(0)NR1 o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C343, cicloalguenilo C4,3 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R90 R");

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0- alquilo C1_6, S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R16, -NHC(0)NHR16, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16.

Compuestos de anillo espiro-tetraciclico como moduladores de beta-secretasa y metodos de uso

La invenciOn se refiere de manera general a compuestos farmaceuticamente activos, a composiciones farmaceuticas y a compuestos para su uso, para tratar enfermedades y estados mediados por beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, formacion de placas en el cerebro y trastornos relacionados.

La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a mas de 12 millones de personas ancianas en todo el mundo. La EA representa la mayor parte de la demencia clinicamente diagnosticada tras 60 afios de edad. La EA se caracteriza generalmente por la disminucion progresiva de la memoria, el razonamiento, el buen criterio y la orientación. A medida que la enfermedad progresa, las capacidades motrices, sensoriales y vocales se ven afectadas hasta que hay un deterioro global de mUltiples funciones cognitivas. La perdida de la funcion cognitiva se produce gradualmente, conduciendo normalmente a una reducciOn del conocimiento de uno mismo, de la familia y de los amigos. Los pacientes con deterioro cognitivo grave y/o con diagnostic° de EA en estado terminal estan generalmente postrados en cama, presentan incontinencia y dependen de asistencia por un cuidador. El paciente con EA eventualmente muere en de aproximadamente nueve a diez atios, de promedio, tras el diagnóstico inicial.

Debido a los efectos incapacitantes, generalmente humillantes y en ultima instancia mortales de la EA, existe una necesidad de tratar eficazmente la EA tras el diagnostic°.

La EA se caracteriza por dos cambios fisiolOgicos principales en el cerebro. El primer cambio, la formacion de places beta-amiloides, respalda la "hipotesis de la cascada amiloide" que transmite la idea de que la EA esta provocada por la formacion de depOsitos de peptido beta-amiloide (A-beta) caracteristicos, o fragmentos de A-beta del mismo, en el cerebro (comimmente denominados "depositos en place" o 'places" beta-amiloides) y en vasos sanguineos cerebrales (angiopatia beta-amiloide) . Una gran cantidad de evidencias sugieren que el beta-amiloide y la formaciOn de placas amiloides que lo acompana es fundamental para la fisiopatologia de la EA y es probable que desempefie un papel inicial en este trastorno neurodegenerativo intratable. El segundo cambio en la EA es la formacion de maranas intraneuronales, que consisten en una forma agregada de la proteina tau. Ademas de encontrarse en

pacientes con EA, tambien se encuentran maranas intraneuronales en otros trastornos que inducen demencia. Joachim etal. , Alz. Dis. Assoc. Dis., 6:7-34 (1992) .

Varias lineas de evidencias indican que la deposicion cerebral progresiva de A-beta desempefia un papel trascendental en la patogenesis de la EA y puede preceder a sintomas cognitivos en anos o incluso decadas. Selkoe, Neuron, 6:487 (1991) . Se ha demostrado la liberaciOn de A-beta a partir de celulas neuronales que se

hicieron crecer en cultivo y la presencia de A-beta en liquido cefalorraquideo (LCR) tanto de individuos normales como de pacientes con EA. Seubert etal. , Nature, 359:325-327 (1992) . Autopsias de pacientes con EA han revelado grandes niimeros de lesiones que comprenden estos 2 factores en zonas del cerebro humano que se cree que son importantes para la memoria y la cogniciOn.

Se encuentran nOrneros menores de estas lesiones en una distribución anatómica mas restringida en los cerebros

dela mayoria de los seres humanos ancianos que no tienen EA clinica. Tambien se encontraron places que contienen amiloide y angiopatia amiloide vascular en los cerebros de individuos con sindrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos.

Se ha planteado la hip6tesis de que la formacion de A-beta es un factor o precursor causante on el desarrollo de la EA. Mas especificamente, se cree quo la deposicion de A-beta en zonas del cerebro responsables de factores cognitivos es un factor principal en el desarrollo de la EA. Las placas beta-amiloides estan principalmente compuestas por peptido beta-amiloide (peptido A-beta) . El peptido A-beta se deriva de la escisiOn proteolitica de una proteina precursora de amiloide (APP) transmembrana grande y es un peptido que oscila entre aproximadamente 39-42 residuos de aminoacido. Se piensa quo A-beta 42 (42 aminoacidos de longitud) es el principal componente de estos depósitos de placas on los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Citron, Trends in

Pharmacological Sciences, 25 (2) :92-97 (2004) .

Aparecen places similares en algunas variantes de demencia por cuerpos de Lewy y en miositis por cuerpos de inclusiOn, una enfermedad muscular. AI3 tambien forma agregados quo recubren vasos sanguineos cerebrales on la angiopatia amiloide cerebral. Estas places estan compuestas por una marafia de agregados fibrilares ordenados de manera regular denominados fibras amiloides, un plegamiento de proteina compartido por otros peptidos tales como

priones asociados con enfermedades por plegamiento erroneo de proteinas. La investigacion con ratas de laboratorio sugiere quo la forma soluble, de dos moleculas, del peptido es un agente causante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y quo la forma de dos moleculas es la especie sinaptotaxica mas pequefia de oligomero beta-amiloide soluble. Shnakar, G.M., Nature Medicine (22 de junio de 2008) en linea, doi 10:1038 nm 1782.

Se piensa quo varias proteasas de aspartilo estan implicadas en el procesamiento o la escision de APP, dando

como resultado la formaciOn de peptido A-beta. Se piensa quo la beta-secretasa (BACE, tambien denominada comOnmente memapsina) escinde en primer lugar APP para generar dos fragmentos: (1) un primer fragmento N- terminal (beta APP) y (2) un segundo fragmento C-99, que posteriormente se escinde por la gamma secretasa para generar el peptido A-beta. Iambi& se ha encontrado quo la APP se escinde por la alfa-secretasa para producir alfa

sAPP, una forma secretada de APP que no da como resultado la formacien de places beta-amiloides. Esta ruta alternative excluye la formacion de peptido A-beta. Se encuentra una descripcion de los fragmentos de procesamiento proteolitico de APP, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.m 5.441.870, 5.712.130 y

5.942.400.

BACE es una enzima aspartilo proteasa que comprende 501 aminoacidos y es responsable del procesamiento de APP en el sitio de escision especifico de beta-secretasa. BACE este presente en dos formas, BACE 1 y BACE 2, denominadas de este modo dependiendo del sitio de escisiOn especifico de APP. La beta-secretasa se describe en Sinha et al. , Nature, 402:537-554 (1999) (pag. 510) y la solicitud PCT WO 2000/17369. Se ha propuesto que el peptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP mediante BACE. Ademas, se piensa que el

procesamiento in vivo de APP en el sitio de escision de beta-secretasa es una etapa limitante de la velocidad en la produccion de A-beta. Sabbagh, M. et al. , Alz. Dis. Rev. 3:1-19 (1997) . Por tanto, la inhibicion de la actividad de enzima BACE es deseable para el tratamiento de la EA.

Estudios han mostrado que la inhibicion de BACE puede estar vinculada al tratamiento de la EA. La enzima BACE es esencial para la generacien de beta-amiloide o A-beta. Los ratones deficientes para BACE no producen beta15 amiloide y ester' libres de patologias asociadas con la enfermedad de Alzheimer incluyendo la perdida neuronal y determinados deficits de la memoria. Cole, S.L., Vasser, R., Molecular Degeneration 2:22, 2007. Cuando se cruzan con ratones transgenicos que sobreexpresan APP, la progenie de ratones deficientes para BACE muestra cantidades reducidas de A-beta en extractos cerebrales en comparacien con animales control (Luo et al. , Nature Neuroscience, 4:231-232 (2001) ) . El hecho de que BACE inicia la formed& de beta-amiloide y la observacien de 20 que los niveles de BACE estan elevados en esta enfermedad proporcionan motivos directos y convincentes para desarrollar terapias dirigidas a la inhibicion de BACE reduciendo asi el beta-amiloide y sus toxicidades asociadas. Con este fin, la inhibiciOn de la actividad beta-secretasa y una correspondiente reduccion de A-beta en el cerebro deben proporcionar un metodo terapeutico para tratar la EA y otros trastornos relacionados con beta-amiloide o

places.

Se han emprendido varios enfoques para tratar posiblemente la EA y trastornos relacionados con placas. Un enfoque ha sido intentar reducir la formacion de places en el cerebro, inhibiendo o reduciendo la actividad de BACE. Por ejemplo, cada una de las siguientes publicaciones PCT: WO 03/045913, WO 04/043916, WO 03/002122, WO 03/006021, WO 03/002518,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de formula I:

Y-Z

o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que 5 Ales CR6 o N; A2 es CR5 o N; A3 es CR4 o N; A4 es CR3 o N; A5 es CR1 o N;

A6es CR6 o N; T1 es CR2 o N;

T2 es CR7 o N, siempre que (1) cuando T1 es N entonces A5 es CR1; y (2) no mas de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1 y T2 sean N;

cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, -0

alquiloCi_6, -S (0) 0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C (0) -alquilo C1_6, en los que el alquilo Cis y la parte alquilo C1-6 de -0-alquilo C1-6, -S (0) 0-alquilo C1-6, -NH-alquilo Ci y -C (0) -alquilo Ci estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alguenilo C21, NRioRio, c (o) Rio, s (0) R10, ,

alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_8, CN, OR16, SW°, s (0) 2R10

NRioc (0) -10,

, 0-10

201- ( C (0) NR16R16, NR10S (0) 2R10 S (0) 2NR1°, NR16C (0) NR1 oun anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C343, cicloalguenilo C4, 3 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de

R90R") ;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0alquilo C1_6, S (0) 0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C (0) -alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C (0) R16, -S (0) 2R10, -C (0) NHR16, -NHC (0) R16, -NHC (0) NHR16, -S (0) 2NHR1° o -NHS (0) 2R16;

cadaR10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10,

alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1_10) amino-, di (alquil Cl_ io) amino-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo Ciio o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es 35 biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1.10) amino-, di (alquil C1_10) amino-, alcoxilo

tioalcoxilo Ci_io y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo,

(alquil di (alquil C1_10) amino-, tioalcoxilo C1.10, bencilo o fenilo; Wes CR1R1; X es 0 o S; Yes 0; Z esta ausente; y

cadao independientemente, es 0, 1 6 2.

2. Compuesto segOn la reivindicacion 1, o un estereoisomero, taut6mero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que T1 es CR2; T2 es CR7; 15 A2es CR5; A3 es CR4; A4 es CR3;

A5 es CR1; y A8 es CR8.

3. Compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

uno de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbon°, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, NoSy estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

elotro de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6,

10, sR10, NR10R10, c (o) R10, s (0) 2R10,

alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR

C (0) NR10R10, NR10s (0) 2R10, s (0) 2NR10, NR10c (0) NR10R10,

NR10C (0) R10, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 estan opcionalmente sustituidos,

g

independientemente, con 1-5 sustituyentes de R o Rio;

cadauno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C (0) CH3; y

cada uno de R3 y R8, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, CN, OH, 0alquilo C1_6, S-alquilo Ci_6, NH-alquilo Cl_s o C (0) -alquilo C1-6.

4. Compuesto segOn la reivindicacion 3, en el que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo,

piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10.

5. Compuesto segOn la reivindicacion 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

R2es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, OR10, SR10,

NRWRi° o un anillo seleccionado de fenilo, piridina, pirimidina, dihidropirano, morfolina, oxazol, isoxazol, azetidina, pirano, pirazol e imidazol, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y anillo estan opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3;

cadauno de R3 y R8, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0alquilo Ci_6, S-alquilo Ci_6, NH-alquilo Ci.6 o C (0) -alquilo Ci-e; Y

R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranha, o R7 es -0-alquilo C1.10, estando dicho anillo y -0-alquilo Ci_io opcionalmente sustituidos,

independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13.

6. Compuesto segun la reivindicaciOn 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

R2 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, OW° o SW°, en el que el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-8 estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13;

cadauno de R1, R4, R6 y R6, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH; cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3; R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo o tiofenilo, estando

dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13; Wes CH2, -CHF o -CCH3; Y

Xes O.

7. Compuesto segun la reivindicacion 1, o un estereoisomero, taut6mero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene una formula general IV-A

R5

IV-A

en la que

Ales CR6 o N;

A3 es CR4 o N;

A4 es CR3 o N; siempre que no mas de uno de A', A3 y A4 sea N;

R1, R4 5 yR8

cada uno de, R i, ndependientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci.6, alquenilo c2_p, sal°, NRioR, o,

alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquenilo C4.5, CN, Oak', C (0) R13, S (0) 2R10, NRi Rio, iuNRios (0.2-010

NR13C (0) R13, C (0) u ) K , S (0) 2NR1°, NR1°C (0) NR1 K o un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 0 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo

estanopcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-8, CN, OH, 0alquilo C1_6, S-alquilo C1_6, NH-alquilo Cl_s o C (0) -alquilo C1-6;

_

cada R9, independientemente, es -C (0) R13, -S (0) 2R1 C (0) NHR13, -NHC (0) R13, -NHC (0) NHR13, -S (0) 2NHR13 o -NHS (0) 2R13;

cadaR13, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C1º, (alquil di (alquil Ci_ io) amino-, alcoxilo C110, tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros,

completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos Si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1_10) amino-, di (alquil Ci_10) amino-, alcoxilo

C11º, tioalcoxilo C1.10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_10) amino-, di (alquil C1_10) amino-, tioalcoxilo C1_10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo C1-3; Y

X es 0 o S.

8. Compuesto segiin la reivindicacion 7, o un estereois6mero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

Al es CR6;

A3es CR4;

A4 es CR3;

R1, R4 5 yR8

cada uno de, R i, ndependientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_8,

NRioRio, c (o) Rio, s (0) 2R10, Nizz10c (o) R10,

cicloalquenilo C4_8, CN, OW°, SRI°, C (0) NR16R10,

- .10

NR1°s (0) 2R1°, s (0) 2NR10, NR10C (0) NR10ºun anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 a 10 miembros, en el que el alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_6 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R6 o R16;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0alquiloC1-6, S-alquilo C1.8, NH-alquilo C1.8 o C (0) -alquilo C1-6;

R7 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de F, Cl, Br, I, CF3, C2F5, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo Cl.6, S-alquilo C1_6, S-alquilo C1-6, S (0) 0-alquilo C1-6 en el que o es 0, 1 6 2, NH-alquilo C1-6 o C (0) -alquilo C1-6,

cada R9, independientemente, es -C (0) R16, -S (0) 2R10, -C (0) NHR16, -NHC (0) R16, -NHC (0) NHR16, -s (0) 2NHR1° o -NHS (0) 2R16;

cada R19, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10,

alquenilo C2.10, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4.10, (alquil C1_10) amino-, di (alquil C1. lo) amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1.10 o un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2.10, alquinilo C210, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C410, (alquil C1_10) amino-, di (alquil C1-10) amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, tercbutoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_

io) amino-, di (alquil C1_10) amino-, tioalcoxilo C1.10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CHCH3; Y

X es 0.

9. Compuesto segOn la reivindicacion 1, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de

2. (2, 2-dimetilpropoxi) -7'- (5-pirimidinil) espiro[1, 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2-amina;

(45) -2'-propoxi-7'- (5-pirimidinil) espiro[1, 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2-amina;

2'- (2-metilpropoxi) -7'- (5-pirimidinil) espiro[1, 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2-amina;

2'-propoxi-7'- (5-pirimidinil) espiro[1, 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2-amina;

(4S) -2'-metoxi-7'- (5-pirimidinil) espiro[1, 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2-amina;

10. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

11. Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en la reduccion de los niveles de peptido beta-amiloide en el liquido cefalorraquideo de un sujeto.

12. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo o una combinacion de los mismos en un sujeto.

13. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurolOgico seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, sindrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, angiopatia amiloide cerebral, demencia

degenerativa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con paralisis supranuclear, demencia asociada con degeneracion corticobasal, enfermedad de Alzheimer de tipo cuerpos de Lewy difusos o una combinación de los mismos, en un sujeto.

14. Procedimiento para preparar un compuesto segOn la reivindicaciOn 1, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20

20

15

en el que A1, A3, A4, W, K , , — R2

R34, R5, R8, W y X de la formula I son tal como se definieron en la reivindicaciOn 1, con un compuesto que tiene la estructura R7-B (OH) 2 en la que R7 es tal como se definiO en la reivindicacion 1 para preparar el compuesto segOn la reivindicacion 1.

15. Compuesto segtin la reivindicaciOn 7, o un estereoisOmero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 20 enel que

uno de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, NoSy estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9 o R19; y

elotro de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo

10R10, c (o) R10,

alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo 04_8, CN, OR10, SR10, NR S (0) 2R1', C (0) NR'oR10, NR10s (0) 2Rio, NR10C (0) NR10R10,

NR10C (0) R10, S (0) 2NR10, en los que el alquilo C1-6,

alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 estan opcionalmente sustituidos,

independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10.

16. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es

17. Compuesto segun la reivindicaciOn 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es 166

18. Compuesto segun la reivindicacion 7, o una sal farmaceutic, amente aceptable del mismo, que es

19. Compuesto segun la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es

5 20. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es Cl

21. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es

22. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es

23. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 16-22 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.