Compuestos bicíclicos para la reducción de producción de beta amiloide.

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionadosindependientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho anillo heteroaromático estáopcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, amino, alcoxiC1-6 y alquilo C1-6;

B está seleccionado entre fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos conuno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-3-alcoxiC1-6, ciano, dialquilamino C1-3-alcoxi C1-6, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, metilamino y amino;D está seleccionado entre **Fórmula**

en las que

representa el punto de unión con el átomo de nitrógeno de la molécula parental y **Fórmula**

representa el punto de unión con el resto 'E';

Ra está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, dimetilamino, amino, metilamino ybencilamino, en el que la parte fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentesseleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6;cada Rb está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, amino,dialquilamino C1-6, halo, hidroxi; y **Fórmula**

en la que n es 0 ó 1 y **Fórmula**

representa el punto de unión con el anillo; Rz es alquilo C1-6; y

E está seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, bencilo, fenilo, y un anillo heteroaromático de cinco a seismiembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que cada uno del fenilo, la parte fenilo del bencilo,y el anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionadosindependientemente entre alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6,haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquilo C1-6, y un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene uno, dos otres átomos de nitrógeno, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo alquiloC1-6.

Compuestos bicíclicos para la reducción de producción de beta amiloide La presente divulgación se refiere a compuestos para su uso en los procedimientos de tratamiento de Enfermedad de Alzheimer (EA) y otras afecciones relacionadas con producción de β-amiloide que son inhibidores de la producción de péptido β-amiloide (Aβ) . La divulgación se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa progresiva que comienza con pérdida de memoria y avanza hasta incluir deterioro cognitivo grave, comportamiento alterado y función motora disminuida (Grundman, M. y col., Arch Neurol. (2004) 61: 59-66; Walsh, D. M. y col., Neuron (2004) 44: 181-193) . Es la forma más común de demencia y representa la tercera causa principal de muerte después de trastornos cardiovasculares y cáncer. El coste de EA es enorme e incluye el sufrimiento de los pacientes y familias y la pérdida de productividad de pacientes y cuidadores. Actualmente no está disponible ningún tratamiento que prevenga de forma eficaz la EA o que revierta los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente.

Un diagnóstico definitivo de EA para un paciente con demencia requiere una evaluación histopatológica del número y localización de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares tras autopsia (Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging (1997) 18: S1-2) . Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomia 21 (síndrome de Down) . Las placas consisten principalmente en péptido β-amiloide (Aβ) que se forman mediante una escisión proteolítica gradual de la proteína precursora amiloide (PPA) mediante la enzima de escisión de PPA en sitio β (BACE) , para generar el extremo N y γ-secretasa, para generar el extremo C (Selkoe, D. J., Physiol Rev. (2001) 81: 741-766) . La γ-secretasa es un complejo de proteína transmembrana que incluye Nicastrin, Aph-1, PEN-2 y Presenilina-1 (PS-1) o Presenilina-2 (PS-2) (Wolfe, M. S. y col., Science (2004)

305: 1119-1123) . Se cree que PS-1 y PS-2 contienen los sitos catalíticos de γ-secretasa.

Aβ40 es la forma más abundante de Aβ sintetizado (80-90%) , mientras que Aβ42 está más próximamente relacionado con la patogénesis de EA. En particular las mutaciones en los genes de PPA, PS-1 y PS-2 que conducen a formas raras y familiares de EA implican agregados de Aβ42 como la especie tóxica principal (Selkoe, D. J., Physiol Rev., (2001) 81: 741-766) . La evidencia actual sugiere que Aβ42 oligomérico, protofibrilar e intracelular desempeña un papel significativo en el proceso de la enfermedad (Clear y , J. P. y col., Nat Neurosci. (2005) 8: 7984) . Los inhibidores de las enzimas que forman Aβ42, tales como γ-secretasa, representan agentes terapéuticos modificadores de enfermedad potenciales para el tratamiento de EA.

La evidencia sugiere que una reducción en los niveles de Aβ en el cerebro mediante la inhibición de γ-secretasa puede prevenir la aparición y progresión de EA (Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001) 81: 741-766; Wolfe, M., J Med. Chem. (2001) 44: 2039-2060) . Existen datos emergentes del papel de Aβ en otras enfermedades, incluyendo deterioro cognitivo leve (DCl) , síndrome de Down, angiopatía amiloide cerebral (AAC) , demencia con cuerpos de Lewy (DCL) , esclerosis lateral amiotrófica (ELA-D) , miositis con cuerpos de inclusión (MCI) y degeneración macular relacionada con la edad. De forma provechosa, los compuestos que inhiben la γ-secretasa y reducen la producción de Aβ se podrían usar para tratar estas u otras enfermedades dependientes de Aβ.

La producción excesiva y/o la eliminación reducida de Aβ provocan AAC (Thal, D. y col., J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61: 282-293) . En estos pacientes, los depósitos amiloides vasculares provocan degeneración de las paredes de los vasos y aneurismas que pueden ser responsables del 10-15% de las apoplejías hemorrágicas en pacientes de edad avanzada. Al igual que en EA, las mutaciones en el gen que codifica Aβ conducen a una forma de aparición temprana de AAC, denominada hemorragia cerebral con amiloidosis del tipo Dutch y los ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan AAC que es similar a los pacientes. Los compuestos que reducen los niveles de Aβ podrían reducir o prevenir AAC.

La DCL se manifiesta con alucinaciones visuales, delirios y parkinsonismo. De forma interesante, las mutaciones de EA familiar que provocan depósitos de Aβ también puede provocar cuerpos de Lewy y síntomas de DCL (Yokota, O. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648) . Además, los pacientes de DCL esporádica tienen depósitos de Aβ similares a los de EA (Deramecourt, V. y col., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65: 278-288) . En base a estos datos, probablemente Aβ impulsa la patología de cuerpos de Lewy en DCL y, por lo tanto, los compuestos que reducen los niveles de Aβ podrían reducir o prevenir DCL.

Aproximadamente el 25% de los pacientes con ELA tienen demencia significativa o afasia (Hamilton, R. L. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522) . La mayoría (∼60%) de estos pacientes, denominados ELA-D, contienen inclusiones positivas a ubiquitina compuestas principalmente de la proteína TDP-43 (Neumann, M. y col., Science (2006) 314: 130-133) . Aproximadamente el 30% de los pacientes de ELA-D tienen placas amiloides consistentes con Aβ que provocan su demencia (Hamilton, R. L. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515522) . Estos pacientes deberían ser identificables con agentes de formación de imágenes de amiloide y potencialmente podrían ser tratados con compuestos que reducen los niveles de Aβ.

La MCI es una enfermedad rara degenerativa del músculo esquelético relacionada con la edad. La aparición de depósitos de Aβ en músculo de MCI y la recapitulación de varios aspectos de la enfermedad mediante la dirección de sobreexpresión de PPA a músculo en ratones transgénicos apoyan el papel de Aβ en MCI (revisión en Murphy,

M. P. y col., Neurology (2006) 66: S65-68) . Los compuestos que reducen los niveles de Aβ podrían reducir o prevenir 5 MCI.

En la degeneración macular relacionada con la edad, se ha identificado Aβ como uno de varios componentes de drusas, depósitos extracelulares por debajo del epitelio pigmentario retinal (EPR) (Anderson, D. H. y col., Exp Eye Res (2004) 78: 243-256) . Un estudio reciente ha demostrado vínculos potenciales entre Aβ y degeneración macular en ratones (Yoshida, T. y col., J Clin Invest (2005) 115: 2793-2800) . Se ha observado aumento en el depósito de Aβ

y catarata supranuclear en pacientes con EA (Goldstein, L. E. y col., Lancet (2003) 361: 1258-1265) . Los compuestos que reducen los niveles de Aβ podrían reducir o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad.

En base al papel de la señalización Notch en la tumorigénesis, los compuestos que inhiben la γ-secretasa también pueden ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de cáncer (Shih, I. M., y col., Cancer Research

(2007) 67: 1879-1882) .

Un enfoque lógico para reducir los niveles de Aβ es bloquear la acción de las secretasas. Un enfoque complementario es reducir selectivamente la producción de Aβ1-42 mediante la acción de determinados compuestos que sirven para dirigir la escisión mediada por γ-secretasa de PPA para en lugar de ello producir formas más cortas de Aβ. Estas formas más cortas parecen agregarse menos fácilmente y las soluciones de formas más cortas de Aβ 20 son menos neurotóxicas que las soluciones de Aβ1-42 (Véase Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006) , 7 (2) , 87-97) . Por tanto, los compuestos que reducen selectivamente la producción de Aβ1-42 y sus composiciones farmacéuticas son agentes beneficiosos que evitarán el daño a partir de la sobreproducción de Aβ y son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, AAC y miositis de cuerpos de inclusión, DCL y otros trastornos en los que hay una sobreproducción de Aβ. El

documento EP 1992618 desvela derivados de cinamida policíclicos como inhibidores de la producción de Aβ.

En su primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, amino, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6; B está seleccionado entre fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-3-alcoxi C1-6, ciano, dialquilamino C1-3-alcoxi C1-6, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, metilamino y amino; D está seleccionado entre en las que representa el punto de unión con el átomo de nitrógeno de la molécula parental y

representa el punto de unión con el resto 'E'; Ra

está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, dimetilamino, amino, metilamino y

bencilamino, en el que la parte fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6;

cada Rb está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, amino,

dialquilamino C1-6, halo, hidroxi; y en la que n es 0 ó 1 y

representa el punto de unión con el anillo; Rz es alquilo C1-6; y

E está seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, bencilo, fenilo, y un anillo heteroaromático de cinco a seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que cada uno del fenilo, la parte fenilo del bencilo, y el anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquilo C1-6, y un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A está seleccionado entre imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo y triazolilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B está seleccionado entre fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, ciano y halo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D está seleccionado entre en las que representa el punto de unión con el átomo de nitrógeno de la molécula parental y

representa el punto de unión con el resto 'E'; Ra está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, amino y bencilamino, en el que la parte fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con un grupo halo; cada Rb está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, amino, dialquilamino C1-6, halo, hidroxi; y

en la que n es 0 ó 1 y

representa el punto de unión con el anillo; y Rz es alquilo C1-6.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E está seleccionado entre alquilo C1-6, bencilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, en el que cada uno del fenilo, la parte fenilo del bencilo, el pirazolilo y el piridinilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo, estando los anillos imidazolilo, pirazolilo y triazolilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-6.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A está seleccionado entre imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo y triazolilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6. B está seleccionado entre fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, ciano y halo; D está seleccionado entre y en las que representa el punto de unión con el átomo de nitrógeno de la molécula parental y

representa el punto de unión con el resto 'E'; Ra está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, amino y bencilamino, en el que la parte fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con un grupo halo; cada Rb está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, amino,

dialquilamino C1-6, halo, hidroxi; y

en la que n es 0 ó 1 y

representa el punto de unión con el anillo;

R2 es alquilo C1-6; y E está seleccionado entre alquilo C1-6, bencilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, en el que cada uno del fenilo, la parte fenilo del bencilo, el pirazolilo y el piridinilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, halo, halo alcoxi C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo, en el que los anillos imidazolilo, pirazolilo y triazolilo están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-6.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A está seleccionado entre imidazolilo y triazolilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo y alquilo C1-6. B está seleccionado entre fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, ciano y halo; D está seleccionado entre en las que representa el punto de unión con el átomo de nitrógeno de la molécula parental y

representa el punto de unión con el resto 'E'; Ra está seleccionado entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada Rb está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, halo, hidroxi; E está seleccionado entre fenilo, piridilo y pirazol, en el que cada uno del fenilo y el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, amino, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6;

B está seleccionado entre fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-3-alcoxi C1-6, ciano, dialquilamino C1-3-alcoxi C1-6, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, metilamino y amino; D está seleccionado entre en las que representa el punto de unión con el átomo de nitrógeno de la molécula parental;

representa el punto de unión con el resto 'E'; Ra

está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, dimetilamino, amino, metilamino y bencilamino, en el que la parte fenilo del bencilo está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; Rb está seleccionado entre hidrógeno, alquilamino C1-6, amino, dialquilamino C1-6, halo e hidroxi; y E está seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, bencilo, fenilo, y un anillo heteroaromático de cinco a seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que cada uno del fenilo, la parte fenilo del bencilo, y el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6, and halo alquilo C1-6.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

(Z) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (S, Z) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (R, Z) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (Z) -9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (S, Z) -9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (R, Z) -9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de 9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (Z) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-diclorofenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de (Z) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9, 9-dimetil-8, 9-dihidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -8- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a] piridin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de 2- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -5- (8- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]piridin-2-ilamino) benzonitrilo; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -8- (2, 4-diclorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2amina; N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazol [1, 5-a]piridin-2amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin2-amina; N- (4- (4-Cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-diclorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-diclorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-diclorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina;

2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-clorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (3-cloro-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de 9- (4-clorofenil) -N- (3-metoxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2, 4-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 5-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 5-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 5-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (6-cloropiridin-3-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-cloro-1H-pirazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4- (difluorometil) -1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (6-metilpiridazin-4-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3, 5-difluorofenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-fluoro-5-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4, 5-trifluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4, 5-trifluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4, 5-trifluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3-clorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3-clorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3-clorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; 4- (2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-9il) benzonitrilo (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (2-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; 9- (4-fluorofenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metilisoxazol-5-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de rel- (6R, 9S) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-6-ol; 2, 2, 2-trifluoroacetato de rel- (6S, 7R, 9R) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-6, 7-diol; 2, 2, 2-trifluoroacetato de rel- (6S, 7R, 9S) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-6, 7-diol; 2, 2, 2-trifluoroacetato de rel- (6R, 9R) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-6-ol; 2, 2, 2-trifluoroacetato de rel- (7S, 9R) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (3, 4, 5-trifluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (3-cloro-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (3-cloro-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -5- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a] piridin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -7- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1, 5-a]piridin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de rel- (6S, 7R, 9S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -6, 7-difluoro-9- (4-fluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; y 2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-9-ol; N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-isopropoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5 a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-isopropoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-isopropoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3, 5-difluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-trizol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 2, 2, 2-trifluoroacetato de 9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -N- (4- (3, 5-dimetil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -3-fluorofenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8- (4- (trifluorometoxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]piridin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8- (4- (trifluorometoxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]piridin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -8- (4- (trifluorometoxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]piridin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 9- (4- (difluorometoxi) fenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 9- (4- (difluorometoxi) fenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (metilsulfonil) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-etoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; 9- (4-etoxifenil) -N- (3-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -7-metilen-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -7-metilen-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -7-metilen-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin7 (6H) -ona; 2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin7 (6H) -ona O-metil oxima; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -7, 7-difluoro-9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -N7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2, 7-diamina; N2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -N7, N7-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2, 7-diamina; 7- (azetidin-1-il) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -7- (pirrolidin-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -5, 6, 8, 9-tetrahidroespiro[[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin7, 2'-[1, 3]dioxolan]-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -7, 7-dimetoxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -7-etil-9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-7-ol; rel- (7R, 9R) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; (7R, 9S) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; (7S, 9S) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7R, 9R) -2- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7S, 9R) -2- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7R, 9R) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -7-metil-9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7S, 9R) -2- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenilamino) -7-metil-9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7R, 9R) -2- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7S, 9R) -2- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilamino) -9- (4-fluorofenil) -7-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7R, 9R) -2- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilamino) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; rel- (7S, 9R) -2- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilamino) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-7-ol; N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4-fluorofenil) -5, 6, 8, 9-tetrahidroespiro[[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-7, 2'-[1, 3]dioxolan]-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4-fluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; N- (3-fluoro-4- (5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; (S) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (2, 2-difluoroetoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-4- (3-metil-H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (3-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (3-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; (R) -N- (3-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 9- (4-bromofenil) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2amina; 9- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; 9- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; 9- (4- (1H-imidazol-1-il) fenil) -N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-[1, 2, 4]triazolo[1, 5a]azepin-2-amina; N- (4- (4-cloro-1H-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -9- (4- (4-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazol[1, 5-a]azepin-2-amina; (S) -N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina; y (R) -N- (2-fluoro-5-metoxi-4- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) -9- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]azepin-2-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos sensibles a la reducción de producción de péptido β-amiloide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos sensibles a la reducción de producción de péptido β-amiloide en un mamífero en necesidad del mismo.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho trastorno está seleccionado entre enfermedad de Alzheimer (EA) , síndrome de Down, deterioro cognitivo leve (DCl) , angiopatía amiloide cerebral (AAC) , demencia con cuerpos de Lewy (DCL) , esclerosis lateral amiotrófica (ELA-D) , miositis con cuerpos de inclusión (MCI) , degeneración macular relacionada con la edad y cáncer.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicho trastorno está seleccionado entre enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que dicho trastorno es la enfermedad de Alzheimer.