Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos preparados con ellas.

Una formulación farmacéutica en polvo que comprende: (a) un granulado que comprende:

al menos una salcristalina de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona,celulosa microcristalina intragranular, en donde opcionalmente la celulosa microcristalina tiene un diámetro medio departícula inferior a 70 micras, lactosa monohidratada, un primer disgregante, y un aglutinante; y mezclados en secocon éstos (b) celulosa microcristalina extragranular, en donde opcionalmente la celulosa microcristalina tiene undiámetro medio de partícula superior a 70 micras, un segundo disgregante, y estearato de magnesio, en dondeopcionalmente la relación ponderal del primer disgregante al segundo disgregante es de aproximadamente 1:1,5 yen donde la formulación proporciona, después de compresión en una máquina de comprimir, un comprimido quetiene una dureza de al menos 10 kp.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/003653.

Solicitante: OPKO HEALTH, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4400 BISCAYNE BLVD. MIAMI, FL 33137 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHO, WING-KEE, PHILIP, QIU,ZHIHUI, ZHAO,NA, WONG,VICTOR MING-SHE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/438 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61P1/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos.

PDF original: ES-2406934_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7diaza-espiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos preparados con ellas Campo de la invención Esta solicitud se refiere en general a formulaciones farmacéuticas que comprenden una sal de 8-[{1- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona útil para preparar una forma farmacéutica oral de comprimidos y a métodos de tratamiento que emplean los mismos.

Antecedentes de la invención Ciertas diazaespirodecan-2-onas, por ejemplo, 8-[{1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diaza

espiro[4.5]decan-2-ona, por ejemplo, (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7diazaespiro[4.5]decan-2-ona (el compuesto de la fórmula I) son antagonistas útiles de los receptores del neuropéptido neuroquinina-1 (los antagonistas del receptor "NK-1") en el tratamiento de ciertas condiciones médicas, por ejemplo, dos de los efectos secundarios más debilitantes de la quimioterapia citotóxica, las náuseas y vómitos de fase retardada (náuseas y emesis inducidas químicamente, CINE) . En la terapia que utiliza la quimioterapia citotóxica, las náuseas y la emesis inducidas químicamente se manifiestan entre los días 2 y 5 después de la administración de quimioterapia. Las náuseas y la emesis inducidas químicamente en fase aguda se han tratado administrando antagonistas del receptor 5HT3 (p.ej. ondansetrón) , a menudo en combinación con un corticosteroide, por ejemplo, dexametasona. Este tratamiento no ha sido eficaz para controlar las náuseas y la emesis inducidas químicamente de fase retardada. Se cree que las náuseas y la emesis inducidas químicamente de fase aguda y las náuseas y la emesis inducidas químicamente de fase retardada surgen de diferentes fenómenos fisiológicos. Se cree que la administración del antagonista del receptor NK-1 de la fórmula I, o una de sus sales, por ejemplo, una o más sales de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro-[4.5]decan-2-ona, ya sea solos o en combinación con uno o más corticosteroides, por ejemplo, dexametasona y/o un antagonista del receptor 5HT3, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón, o tropisetrón proporcionará una terapia eficaz en el tratamiento de las náuseas y la emesis inducidas químicamente en los seres humanos.

La síntesis del compuesto de la fórmula I está descrita en la patente de Estados Unidos Nº 7.049.320, expedida el 23 de mayo de 2006 (la patente '320) , solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/919.666, presentada el 22 de marzo de 2007, y en una solicitud internacional presentada en la oficina de recepción de los Estados Unidos con la presente solicitud con la referencia del expediente del agente Nº CD06628L01 US el 20 de marzo de 2008.

El documento WO 2005/063243 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I para administración parenteral.

Los compuestos que tienen actividad terapéutica se deben proporcionar a un paciente en una formulación adecuada para aprovecharse de sus propiedades terapéuticas. En general, se prefieren las formas farmacéuticas adecuadas 35 para administración oral. Las formulaciones orales son fáciles de administrar utilizando un procedimiento no invasivo. Las formas farmacéuticas orales suministran el medicamento en una forma que es resistente en el entorno en que se manipulan, administran, y almacenan. Además, las formas farmacéuticas orales de comprimidos ofrecen de forma conveniente el medicamento en una variedad de tamaños de dosis distintas y pueden proporcionar el ingrediente farmacéutico activo en un volumen mínimo por unidad de dosis. En adición, un comprimido se puede 40 preparar en menos operaciones unitarias que las formas farmacéuticas de cápsulas, y los comprimidos, mediante la provisión de comprimidos "ranurados", ofrecen la posibilidad de proporcionar múltiples concentraciones de dosis seleccionables por el usuario utilizando una única unidad de dosis. Esta comodidad no se puede conseguir en una forma farmacéutica de cápsulas. Por otro lado, en muchos casos, los ingredientes farmacéuticos activos usados en las formulaciones farmacéuticas (los API, denominados también aquí, "fármacos") , especialmente los que tienen una 45 forma cristalina, no son adecuados por sí mismos para formar un comprimido, especialmente un comprimido formado utilizando técnicas de compresión directa. Para hacer posible la formación de un comprimido que se pueda manipular y almacenar sin roturas ni pérdida de material del comprimido (esto es, un comprimido que tenga bajo

porcentaje de friabilidad) , el fármaco se debe combinar con excipientes en una formulación que haga posible la formación de un comprimido que sea suficientemente resistente para aguantar la manipulación y el almacenaje hasta el punto de uso. Además, una vez conformada en un comprimido, la formulación comprimida debe ser capaz de liberar fácilmente el API en un punto deseado dentro del tracto gastrointestinal cuando se administra a un usuario final.

Objetivos y compendio de la invención En vista de lo anterior, lo que se desea es una formulación compresible, adecuada para proporcionar una forma farmacéutica de comprimidos que contengan una sal del compuesto de la fórmula I, y la forma farmacéutica de comprimidos preparada a partir de la misma. Lo que se desea también es una forma farmacéutica que proporcione niveles séricos terapéuticamente eficaces del agente terapéutico y que sea resistente frente a la degradación en las condiciones ambientales en las que se manipula y se almacena.

El objetivo anterior y otros objetivos son proporcionados por la presente invención, que en un aspecto proporciona una formulación farmacéutica en polvo que comprende: (a) un granulado que comprende al menos una sal cristalina de la fórmula I, celulosa microcristalina intragranular, lactosa monohidratada, un primer disgregante, y un aglutinante; y mezclados en seco con estos (b) celulosa microcristalina extragranular, un segundo disgregante, y estearato de magnesio, en donde las cantidades de los constituyentes y la técnica de aglomeración utilizada para preparar dicho granulado se seleccionan para proporcionar una formulación que, después de compresión en una máquina de comprimir, produzca un comprimido que tiene una dureza de al menos 10 kp.

En algunas realizaciones se prefiere que el disgregante sea croscarmelosa sódica. En algunas realizaciones se prefiere seleccionar el aglutinante entre povidona K30, almidón pregelatinizado, e hipromelosa 2910, 6 cps, más preferiblemente, el aglutinante es povidona K30. En algunas realizaciones se prefiere que la preparación del granulado incluya una técnica de aglomeración que utiliza un fluido de granulación que contiene un aglutinante, en donde el aglutinante se selecciona entre povidona K30 e hipromelosa 2910, 6 cps, más preferiblemente el aglutinante en el fluido de granulación es povidona K30. En algunas realizaciones se prefiere emplear una técnica de aglomeración que utiliza un fluido de granulación que contiene un agente de aglutinación que proporciona un granulado que tiene una densidad aparente de aproximadamente 0, 50 g/ml a aproximadamente 0, 60 g/ml y una densidad compactada de aproximadamente 0, 65 g/ml a aproximadamente 0, 72 g/ml. En algunas realizaciones se prefiere emplear una técnica de granulación húmeda después de la aglomeración para proporcionar el granulado que constituye la formulación compresible.

En algunas realizaciones: (a) cuando el aglutinante utilizado para formar el granulado es almidón se prefiere utilizar una cantidad que proporciona a la formulación del producto de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de almidón; (b) cuando el aglutinante utilizado para formar el granulado es povidona K30 se prefiere utilizar una cantidad que proporciona a la formulación del producto de aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de povidona K30; y (c) cuando el aglutinante utilizado para formar el granulado es hipromelosa 2910, 6 cps, se prefiere utilizar una cantidad que proporciona a la formulación del producto de aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de hipromelosa 2910, 6 cps.

En un aspecto la invención proporciona un granulado que comprende una sal cristalina hidrocloruro de (5S, 8S) -8[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, celulosa microcristalina intragranular, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica intragranular y povidona K30 como aglutinante. En algunas realizaciones se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación farmacéutica en polvo que comprende: (a) un granulado que comprende: al menos una sal cristalina de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, celulosa microcristalina intragranular, en donde opcionalmente la celulosa microcristalina tiene un diámetro medio de partícula inferior a 70 micras, lactosa monohidratada, un primer disgregante, y un aglutinante; y mezclados en seco con éstos (b) celulosa microcristalina extragranular, en donde opcionalmente la celulosa microcristalina tiene un diámetro medio de partícula superior a 70 micras, un segundo disgregante, y estearato de magnesio, en donde opcionalmente la relación ponderal del primer disgregante al segundo disgregante es de aproximadamente 1:1, 5 y en donde la formulación proporciona, después de compresión en una máquina de comprimir, un comprimido que tiene una dureza de al menos 10 kp.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde dicho primer disgregante y dicho segundo disgregante son croscarmelosa sódica.

3. La formulación de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho aglutinante se selecciona entre povidona K30, almidón pregelatinizado e hipromelosa 2910, 6 cps, en donde: (a) cuando el aglutinante utilizado para formar el granulado es almidón, éste se utiliza en una cantidad que proporciona a la formulación del producto de 10 % en peso a 20 % en peso de almidón; (b) cuando el aglutinante utilizado para formar el granulado es povidona K30, ésta se utiliza en una cantidad que proporciona a la formulación del producto de 3 % en peso a 10 % en peso de povidona K30; y (c) cuando el aglutinante utilizado para formar el granulado es hipromelosa 2910, 6 cps, ésta se utiliza en una cantidad que proporciona a la formulación del producto de 3 % en peso a 6 % en peso de hipromelosa 2910, 6 cps.

4. Un granulado que comprende una forma cristalina I de sal hidrocloruro monohidratado de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, celulosa microcristalina intragranular, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica intragranular y povidona K30 como aglutinante, en donde el granulado tiene una densidad aparente de 0, 54 g/ml a 0, 57 g/ml y una densidad compactada de 0, 67 g/ml a 0, 7 g/ml.

5. Una formulación en polvo compresible que comprende el granulado de la reivindicación 4, , mezclado en seco con celulosa microcristalina extragranular, croscarmelosa sódica extragranular, y estearato de magnesio, en donde la cantidad total de croscarmelosa sódica utilizada en la formulación es de 2 % en peso a 8 % en peso y la relación ponderal de la croscarmelosa sódica intragranular a la extragranular es de 1:1 a 1:1, 5, y en donde la formulación proporciona, después de compresión directa en una máquina de comprimir, un comprimido que tiene una dureza de al menos 10 kp.

6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la celulosa microcristalina intragranular se utiliza en una cantidad que comprende de 8 % en peso a 20 % en peso de la formulación del producto, y en donde opcionalmente la celulosa microcristalina intragranular se utiliza en una cantidad que comprende de 19 % en peso a 40 % en peso.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho granulado se prepara por un procedimiento que comprende:

(a) la mezcla en seco de:

(i) una forma cristalina 1 de sal hidrocloruro monohidratado de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (API) ;

(ii) celulosa microcristalina intragranular que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 70 micras, en donde opcionalmente la celulosa microcristalina intragranular está presente en una cantidad que es aproximadamente el 25 % en peso de la cantidad de API;

(iii) lactosa monohidratada (grado impalpable) , en donde opcionalmente la cantidad de lactosa monohidratada presente es de 51 % en peso a 52 % en peso de la cantidad de API; y

(iv) croscarmelosa sódica intragranular,

para proporcionar un primer polvo mezclado en seco;

(b) la aglomeración del primer polvo mezclado en seco preparado en la Etapa "a" en un granulador de alto cizallamiento utilizando un fluido de granulación que comprende agua y povidona K-30;

(c) la formación de un granulado por molienda húmeda del aglomerado preparado en la Etapa "b", realizando opcionalmente el procedimiento de molienda húmeda hasta la producción de un granulado que tiene un tamaño medio de partícula de 2 mm;

(d) el secado del granulado molido húmedo procedente de la Etapa "c" y realizando opcionalmente el procedimiento de secado hasta que el granulado secado tenga un contenido en humedad inferior al 3, 0 % en peso; y

(e) la molienda en seco del granulado secado procedente de la Etapa "d" para proporcionar un granulado que tiene un tamaño medio de partícula de 250 micras.

8. La formulación de la reivindicación 7, en donde el primer polvo mezclado en seco contiene croscarmelosa sódica intragranular en una cantidad que es aproximadamente el 5, 0 % en peso de la cantidad de API contenida en el primer polvo mezclado en seco.

9. La formulación de la reivindicación 7 u 8, en donde dicho primer polvo mezclado en seco aglomerado preparado

en la Etapa "b" contiene una cantidad de povidona K30 que es aproximadamente el 12, 5 % en peso de la cantidad de API.

10. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el granulado seco de la Etapa "d" tiene una densidad aparente de 0, 54 g/ml a 0, 57 g/ml y una densidad compactada de 0, 67 g/ml a 0, 7 g/ml.

11. La formulación de la reivindicación 4, en donde dicha sal cristalina hidrocloruro monohidratado de (5S, 8S) -8

[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7- diazaespiro[4.5]decan-2-ona proporciona un perfil de difracción de rayos X en polvo que contiene los siguientes picos característicos expresados en términos de ángulo de difracción (en 2 8, todos los valores reflejan una exactitud de ± 0, 2) : 16, 1; 18, 4; 21, 6; 23, 5.

12. Un comprimido preparado por compresión directa de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5,

en donde dicho comprimido tiene una dureza de 10 kp a 16 kp y una friabilidad inferior a 0, 8 %, y en donde, 15 opcionalmente, dicho comprimido comprende una configuración que incluye proyecciones tabulares.

13. El comprimido de la reivindicación 12, que comprende una cantidad de sal cristalina hidrocloruro monohidratado de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona que proporciona una dosis de 100 mg del hidrocloruro monohidratado que proporciona el siguiente perfil de disolución en 900 mL de medio de disolución que comprende solución de dodecilsulfato de sodio al 0, 25 % tamponada con acetato de sodio 0, 05 M a pH 4, 5 determinado utilizando el aparato 2 de la USP con agitador de paletas, sin plomos, operado a 75 RPM y en donde opcionalmente dicho comprimido comprende además un recubrimiento de película.

Tiempo (min) Media del % liberado del ingrediente activo presente inicialmente Intervalo del % de ingrediente activo liberado

10 92 % 89-95 %

20 97 % 95-101 %

30 97 % 96-101 %

45 98 % 96-102 %

60 100 % 97-103 %

14. El comprimido de la reivindicación 13, que comprende una cantidad de la sal cristalina hidrocloruro monohidratado de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona que proporciona una dosis de 100 mg del hidrocloruro monohidratado que proporciona el siguiente perfil de disolución en 900 mL de medio de disolución que comprende solución de dodecilsulfato de sodio al 0, 25 % tamponada con acetato de sodio 0, 05 M a pH 4, 5 determinado utilizando el aparato 2 de la USP con agitador de paletas, sin plomos, operado a 75 RPM.

Tiempo (min) Media del % liberado del ingrediente activo presente inicialmente Intervalo del % de ingrediente activo liberado

10 93 % 92-94 %

20 98% 95-100 %

30 98 % 95-100 %

45 99 % 96-101 %

60 100 % 97-102 %

15. El uso del comprimido de la reivindicación 13 o 14, o el uso de la formulación de la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la emesis y/o las náuseas en un mamífero.

16. El comprimido de la reivindicación 13 o 14, o la formulación de la reivindicación 8, para uso en el tratamiento y/o prevención de la emesis y/o de las náuseas en un mamífero.

17. La formulación de la reivindicación 1, en donde el primer disgregante y el segundo disgregante comprenden croscarmelosa sódica, y la cantidad total de croscarmelosa sódica usada en la formulación es de 2 % en peso a 8 % en peso, y la relación ponderal de la cantidad del primer disgregante al segundo disgregante utilizada es de 1:1 a 1:1.5.

18. La formulación de la reivindicación 1, en donde la celulosa microcristalina intragranular se usa en una cantidad que comprende de 8 % en peso a 20 % en peso de la formulación del producto.

19. Un comprimido que comprende: (a) un granulado que comprende al menos una sal cristalina hidrocloruro monohidratado de (5S, 8S) -8-[{ (1R) -1- (3, 5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi}-metil]-8-fenil-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-2ºna; celulosa microcristalina intragranular; lactosa monohidratada; disgregante intragranular; y un aglutinante, y (b) celulosa microcristalina extragranular; disgregante extragranular; y estearato de magnesio, en donde dicho comprimido tiene una dureza de al menos 10 kp y una friabilidad inferior a 0, 8 %.

20. El comprimido de la reivindicación 19, en donde el disgregante intragranular y el disgregante extragranular comprenden croscarmelosa sódica.

21. El comprimido de la reivindicación 19 o 20, en donde la celulosa microcristalina intragranular se deriva de un polvo que tiene un diámetro medio de partícula inferior a 70 micras.

22. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde la celulosa microcristalina 15 extragranular se deriva de un polvo que tiene un diámetro medio de partícula superior a 70 micras.


 

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