Derivados de indol o de bencimidazol para modular la IkappaB quinasa, y productos intermedios para su preparación.

Compuesto de la fórmula IV **Fórmula**

en que

R1 representa

1.

un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. -alquilo (C1-C4),

4. -CN,

5. -CF3,

6. -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

7. -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

8. -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), o

9. -S(O)x-R5, en que x significa el número entero cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

R2 representa

1. un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol,isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]-oxadiazol, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina,tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol o triazolona, y

el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientementeuna de otra, con

1.1 -C(O)-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.2 -alquilo (C1-C4),

1.3 -O-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.4 -N(R5)-R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomode hidrógeno o -alquilo (C1-C4),

1.5 halógeno, o

1.6 un radical ceto,

2. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4),

3. -C(O)-OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-C4), o

4. -C(O)-N(R7)-R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno,-alquil (C1-C4)-OH, -O-alquilo (C1-C4) o -(alquilo C1-C4),

R4 representa

1. un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol,3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol,ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ß-carbolina y derivados de ciclopentao derivados de ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo,

en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces,independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino,trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano,hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4)-carbonilo, o

2. un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo,antrilo o fluorenilo, yel radical arilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientementeuna de otra, con -alquilo (C1-C5), -alcoxi (C1-C5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi(C1-C4)-carbonilo.

Derivados de indol o de bencimidazol para modular la IKB quinasa, y productos intermedios para su preparación.

La invención se refiere a derivados de indol o de bencimidazol que inhiben IKB quinasa, a procedimientos para prepararlos y a su uso como medicamentos. En esta memoria se reivindican productos intermedios para la preparación de estos compuestos, los cuales representan igualmente una parte de la invención. Aquellas partes de la memoria que no afecten a los productos intermedios reivindicados sirven para la explicación de la invención en su conjunto.

En la solicitud de patente WO 94/12478 se describen, entre otros, derivados de indol que inhiben la agregación de las plaquetas de la sangre. En las solicitudes de patente WO 01/00610 y WO 01/30774 se describen derivados de indol y derivados de bencimidazol que son capaces de modular NFKB. NFKB es un factor de transcripción heterodímero, que es capaz de activar un gran número de genes que codifican, entre otros, citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-2, TNFa o IL-6. NFKB está presente en el citosol de las células en donde está complejado con su inhibidor IKB que se produce en la naturaleza. La estimulación de las células, por ejemplo por parte de citoquinas, conduce a que el IKB sea fosforilado y disgregado subsiguientemente de forma proteolítica. Esta disgregación proteolítica conduce a la activación de NFKB que luego migra al núcleo de la célula en donde activa a un gran número de genes proinflamatorios. En enfermedades tales como artritis reumatoide (en relación con la inflamación) , osteoartritis, asma, infarto de corazón, enfermedades de Alzheimer, diabetes tipo II, "enfermedad del intestino inflamatorio" o aterosclerosis, NFKB es activado más allá de su grado normal. La inhibición de NFKB es también valiosa en el tratamiento del cáncer, ya que se utiliza en un tratamiento de este tipo por si misma o para aumentar la terapia citostática. Pudo demostrarse que medicamentos tales como glucocorticoides, salicilatos o sales de oro, que se utilizan en la terapia del reumatismo, inhiben la cadena de la señal de activación de NFKB en diversos puntos o interfieren directamente en la transcripción de los genes.

La primera etapa en la cascada de señales antes mencionada es la disgregación de IKB. Esta fosforilación es regulada por la IKB quinasa específica. Hasta la fecha, no se conocen inhibidores que inhiban específicamente la IKB quinasa.

El inconveniente de los inhibidores conocidos de la IKB quinasa es la carente especificidad para inhibir únicamente una clase de quinasas. Por ejemplo, la mayoría de los inhibidores de la IKB quinasa inhiben varias quinasas diferentes al mismo tiempo, ya que las estructuras de los dominios catalíticos de estas quinasas son similares. Por consiguiente, los inhibidores actúan, de una manera indeseable, sobre muchas enzimas, incluidas las que poseen la función vital.

En la solicitud de patente WO 01/30774 ya se han descrito derivados de indol que son capaces de modular NFKB y que exhiben un fuerte efecto inhibidor sobre la IKB quinasa. Sin embargo, los compuestos dados a conocer en el documento WO 01/30774, y que se describen en los ejemplos, muestran también un potente efecto inhibidor sobre otras quinasas tales como la proteína quinasa dependiente de cAMP, la proteína quinasa C o la caseína quinasa II. Sin embargo, cuando se mejora su especificidad, algunos de estos derivados de indol muestran una disminución en su capacidad de inhibir la IKB quinasa. Además, el nivel de plasma sanguíneo que se puede conseguir con los compuestos descritos en el documento WO 01/30774 es insuficiente para administrar estos derivados por vía oral.

En un esfuerzo por obtener compuestos eficaces para tratar artritis reumatoide (asociada con la inflamación) , osteoartritis, asma, infarto de corazón, enfermedades de Alzheimer, enfermedades cancerígenas (potenciación de las terapias con agentes citotóxicos) o aterosclerosis, se ha encontrado ahora que los derivados de indol y los derivados de bencimidazol de acuerdo con la invención no adolecen de los inconvenientes antes mencionados. Los derivados de indol y derivados de bencimidazol de acuerdo con la invención son potentes inhibidores de la IKB quinasa, inhibiendo a este respecto las quinasas de modo muy selectivo, y presentan un alto nivel en el plasma sanguíneo después de la administración oral.

Por lo tanto, la invención se refiere al compuesto de fórmula I

y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en que X y M son idénticos o diferentes y representan, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH, R1 y R11 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente uno de otro,

1. un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. - alquilo (C1-C4) ,

4. - CN,

5. - CF3,

6. - OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

7. - N (R5) -R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

8. - C (O) -R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) , o

9. - S (O) x-R5, en que x significa el número entero cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

R2 representa 1. un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2, 4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol, isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1, 3, 4ºxadiazol, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazol-2-óxido, 5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 3, 4]oxadiazol, 5-oxo-1, 2, 4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol o triazolona, y y el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con

1.1 -C (O) -R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

1.2 -alquilo (C1-C4) ,

1.3 -O-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

1.4 -N (R5) -R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

1.5 halógeno, o

1.6 un radical ceto,

2. - C (O) -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o - (alquilo C1-C4) ,

3. - C (O) -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o - (alquilo C1-C4) , o

4. - C (O) -N (R7) -R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno,

- alquil (C1-C4) -OH, -O-alquilo (C1-C4) o - (alquilo C1-C4) , R3 representa un átomo de hidrógeno o - (alquilo C1-C4) , R4 representa 1. un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,

tetrazol, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazol-2-óxidos, triazolonas, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol, 3-hidroxipirro-2, 4-dionas, 5-oxo-1, 2, 4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, º-carbolina y derivados de ciclopenta o derivados de ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo, en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5) , -alcoxi (C1-C5) , halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4) , metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4) -carbonilo, o

2. un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3- bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, y el radical arilo está no sustituido o está sustituido una vez,

dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5) , -alcoxi (C1-C5) , halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4) , metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula IV

en que R1 representa

1. un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. -alquilo (C1-C4) ,

4. - CN,

5. - CF3,

6. - OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

7. -N (R5) -R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o 15 alquilo (C1-C4) ,

8. - C (O) -R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) , o

9. - S (O) x-R5, en que x significa el número entero cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o

alquilo (C1-C4) , R2 representa

1. un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2, 4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol, isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1, 3, 4ºxadiazol, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazol-2-óxido, 5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 3, 4]oxadiazol, 5-oxo-1, 2, 4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol o triazolona, y

el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con

1.1 -C (O) -R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

1.2 -alquilo (C1-C4) ,

1.3 -O-R5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

30 1.4 -N (R5) -R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

1.5 halógeno, o

1.6 un radical ceto,

2. -C (O) -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o - (alquilo C1-C4) ,

35 3. -C (O) -OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o - (alquilo C1-C4) , o

4. -C (O) -N (R7) -R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno,

- alquil (C1-C4) -OH, -O-alquilo (C1-C4) o - (alquilo C1-C4) , R4 representa

1. un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,

tetrazol, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazol-2-óxido, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol, 3-hidroxipirro-2, 4-diona, 5-oxo-1, 2, 4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, º-carbolina y derivados de ciclopenta o derivados de ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo,

45 en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5) , -alcoxi (C1-C5) , halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4) , metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4) -carbonilo, o

2. un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo,

50 antrilo o fluorenilo, y el radical arilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C5) , -alcoxi (C1-C5) , halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C4) , metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4) -carbonilo.

2. Compuesto de la fórmula IV según la reivindicación 1, en el que 5 R1 representa

1. un átomo de hidrógeno,

2. F, Cl, I o Br,

3. - alquilo (C1-C4) ,

4. - CN,

10 5. -CF3,

6. - OR5, en que R5 representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) ,

7. - N (R5) -R6, en que R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

8. - C (O) -R5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) , o

15 9. -S (O) x-R5, en que x es el número entero cero, 1 ó 2, y R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4) , R2 representa

1. un radical heteroarilo del grupo imidazol, isotiazol, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, 1, 3, 4-oxadiazol, oxadiazolidinadiona, 1, 2, 3, 5-oxadiazolona, oxazol, 5-oxo-4, 5-dihidro[1, 3, 4]oxadiazol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, triazol o triazolona, y

el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con

1.1 un radical ceto,

1.2 F, Cl, I o Br, o

1.3 -alquilo (C1-C2) , o

2. -C (O) -N (R7) -R8, en que R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno,

- alquil (C1-C4) -OH, -O-alquilo (C1-C4) o -alquilo (C1-C4) , R4 representa

1. un radical heteroarilo del grupo de los anillos insaturados, parcialmente saturados o completamente saturados, que se derivan de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol,

pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, triazol o isotiazol, en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , F, Cl, I, Br, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C4) , metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi (C1-C4) -carbonilo, o

2. fenilo, y fenilo está no sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, indepen35 dientemente una de otra, con F, Cl, I, Br, CF3, -OH, -alquilo (C1-C4) o -alcoxi (C1-C4) .

3. Compuesto de la fórmula IV según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula IV es

en donde Me representa metilo.

4. Compuesto de la fórmula