Derivados de benzimidazol.

Derivados de benzimidazol de fórmula I

donde R6, R7 son independientemente entre sí H o A,

A se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, R8

se selecciona entre un grupo compuesto por H, A, cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, C (Hal) 3, NO2 y (CH2) nCN, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, A, cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, C (Hal) 3, NO2, (CH2) nCN, (CH2) nNR11R12, (CH2) nOR11, (CH2) nO (CH2) kNR11R12, (CH2) nCOOR12, (CH2) nCONR11R12, (CH2) nNR11COR13, (CH2) nNR11CONR11R12, (CH2) nNR11SO2A, (CH2) nSO2NR11R12, (CH2) nS (O) uR13, (CH2) nOC (O) R13, (CH2) nCOR13, (CH2) nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2) nNHOA, (CH2) nCH=N-R11, (CH2) nOC (O) NR11R12, (CH2) nNR11COOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2OR13, (CH2) nN (R11) CH2CH2OCF3, (CH2) nN (R11) C (R13) HCOOR12, C (R13) HCOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2N (R12) CH2COOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR11, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2) nN (COOR11) COOR12, (CH2) nN (CONH2) COOR11, (CH2) nN (CONH2) CONH2, (CH2) nN (CH2COOR11) COOR12, (CH2) nN (CH2CONH2) COOR11, (CH2) nN (CH2CONH2) CONH2, (CH2) nCHR13COR11, (CH2) nCHR13COOR11, (CH2) nCHR13CH2OR14, (CH2) nOCN y (CH2) nNCO, donde

R11, R12 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, A, (CH2) mAr3 y (CH2) mHet, o en NR11R12

R11 y R12 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo de 5, 6 o 7 átomos que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados entre N, O y S,

R13, R14 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, Hal, A, (CH2) mAr4 y (CH2) mHet,

Ar3, Ar4 son independientemente entre sí restos de hidrocarburos aromáticos que comprenden de 5 a 12 y, preferiblemente, de 5 a 10 átomos de carbono que opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes, seleccionados entre un grupo compuesto por A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S (O) uA y OOCR15,

Het es un resto heterocíclico saturado, insaturado o aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo compuesto por A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S (O) uA y OOCR15,

R15, R16 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, A y (CH2) mAr6 donde

Ar6 es un hidrocarburo aromático de 5 o 6 átomos que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, 2-propilo, terc-butilo, Hal, CN, OH, NH2 y CF3.

50 k, m y n son independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

R21 se selecciona independientemente entre las definiciones dadas para R13, R14 y p,

r son independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

q es 0, 1, 2, 3 o 4,

u es 0, 1, 2 o 3, y

Hal se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por F, Cl, Br y I;

y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/006419.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: SIRRENBERG, CHRISTIAN, DR., WIESNER, MATTHIAS, FINSINGER, DIRK, BUCHSTALLER,HANS-PETER, AMENDT,CHRISTIANE, ZENKE,FRANK, GRELL,MATTHIAS, BURGDORF,Lars.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4184 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D401/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2380201_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de benzimidazol La presente invención se refiere a derivados de benzimidazol, derivados de benzimidazol como medicamentos, derivados de benzimidazol como inhibidores de una o más cinasas, preferiblemente de la cinasa raf, el uso de derivados de benzimidazol para la fabricación de un fármaco, un método para producir una composición farmacéutica que contiene dichos derivados de benzimidazol y la composición farmacéutica obtenida mediante dicho método.

La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares. La acción coordinada tanto de proteína cinasas como de fosfatasas controla los niveles de fosforilación y, por consiguiente, la actividad de las proteínas diana específicas. Una de las funciones predominantes de la fosforilación de proteínas es en la transducción de señales, donde las señales extracelulares se amplifican y propagan mediante una cascada de fosforilación de proteínas y de sucesos de desfosforilación, p. ej., en la ruta de p21ras/raf.

El gen p21ras se descubrió como un oncogén de los virus del sarcoma de rata Harvey (rasH) y Kirsten (rasK) . En seres humanos, mutaciones características en el gen ras celular (c-ras) se han asociado con muchos tipos diferentes de cánceres. Se ha demostrado que estos alelos mutantes, que convierten a Ras en constitutivamente activo, transforman células en cultivo, como la línea celular murina NIH 3T3.

El oncogén p21ras es un factor contribuyente principal al desarrollo y progresión de los cánceres sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton y col. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9) . En su forma normal no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por los receptores de factores de crecimiento en prácticamente todos los tejidos (Avruch y col. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83) .

Desde un punto de vista bioquímico, ras es una proteína que se une a nucleótidos de guanina y el ciclo entre una forma activada unida a GTP y otra en reposo unida a GDP está estrictamente controlado por la actividad de la GTPasa endógena de ras y por otras proteínas reguladoras. El producto del gen ras se une al trifosfato de guanina (GTP) y al difosfato de guanina (GDP) e hidroliza GTP en GDP. Este constituye el estado de Ras unido a GTP que es activo. En los mutantes ras en células cancerosas, la actividad GTPasa endógena está mitigada y, por tanto, la proteína suministra señales constitutivas de crecimiento a efectores posteriores en la cascada como la enzima cinasa raf. Esto lleva al crecimiento canceroso de las células portadoras de estos mutantes (Magnuson y col. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53) . El protooncogén ras requiere un protooncogén c-raf1 funcionalmente intacto para transduccir las señales de crecimiento y diferenciación iniciadas por receptores y no receptores tirosina cinasas en eucariotas superiores.

La forma Ras activada es necesaria para la activación del protooncogén c-raf1, aunque en la actualidad están bien caracterizadas las etapas bioquímicas mediante las cuales Ras activa a la proteína (Ser/Thr) cinasa Raf-1. Se ha demostrado que inhibiendo el efecto de la ras activa mediante la inhibición de la ruta de señalización de la cinasa raf administrando anticuerpos desactivadores frente a la cinasa raf o mediante la expresión conjunta de la cinasa raf negativa dominante o de MEK negativo dominante (MAPKK) , el sustrato de la cinasa raf, se induce la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal, véase: Daum y col. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman y col. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch y col. (1991) Nature, 349, 426-28) y para una revisión Weinstein-Oppenheimer y col. Pharm. & Therap. (2000) , 88, 229-279.

De forma similar, la inhibición de la cinasa raf (mediante oligodesoxinucleótidos complementarios) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de diversos tipos de tumores humanos (Monia y col., Nat. Med. 1996, 2, 668-75) :

Las proteína cinasas específicas de serina y treonina Raf son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento celular en diversos sistemas celulares (Rapp, U.R., y col. (1988) en The oncogene handbook; T. Curran, E.P. Reddy, y A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; Países Bajos, pág. 213-253; Rapp, U.R., y col. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., y col. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Amunol. Potter and Melchers (eds) , Berlin, Springer-Verlag 166:129-139) .

Se han caracterizado tres isoenzimas:

c-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., y col. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015) . A-Raf (Beck, T.W., y col. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609) y B-Raf (Qkawa, S., y col. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. y col. (1990) Oncogene:1775) . Estas enzimas difieren en su expresión en diversos tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares examinadas y A y B-Raf se expresan en los tejidos urogenitales y cerebrales, respectivamente (Storn, S.M. (1990) , Oncogene 5:345-351) .

Los genes Raf son protooncogenes: puede iniciar la transformación maligna de las células cuando se expresan en formas específicamente alteradas. Las variaciones genéticas que inducen la activación oncogénica generan una proteína cinasa constitutivamente activa mediante la eliminación o interferencia con un dominio regulador negativo Nterminal de la proteína (Heidecker, G., y col. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R. y col. (1987) en Oncogenes and cancer S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed) . Japan Scientific Press, Tokio) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones oncogénicamente activadas pero no de tipo salvaje de la proteína Raf preparada con vectores de expresión de Escherichia coli da lugar a una transformación morfológica y a la estimulación de la síntesis de ADN (Rapp, U.R. y col. (1987) en Oncogenes and cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., y col. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833) . La activación de mutantes de B-Raf se ha identificado en una amplia gama de cánceres humanos, p. ej., de colon, ovario, melanomas y sarcomas (Davies, H., y col. (2002) , Nature 417 949945, publicado en internet el 9 de junio de 2002, 10.1038/nature00766) . La mutación preponderante es una única sustitución fosfomimética en el dominio de activación de la cinasa (V599E) , que induce una actividad cinasa constitutiva y una transformación de las células NIH 3T3.

Por tanto, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina cinasa Raf-1 es un candidato a efector posterior en la cascada de la transducción de señales de mitógenos, ya que los oncogenes Raf superan la parada del crecimiento resultado del bloqueo de la actividad ras celular debido a una mutación celular (células revertientes ras) o a microinyección de anticuerpos anti-ras (Rapp, U.R., y col. (1988) en The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy, y A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; Países Bajos, pág. 213-253; Smith, M.R., y col. (1986) Nature (Londres) 320:540-543) .

Se requiere la función c-Raf para la transformación de diversos oncogenes unidos a la membrana y para la estimulación del crecimiento por mitógenos contenidos en el suero (Smith, M.R., y col. (1986) Nature (Londres) 320:540-543) . La actividad de la proteína serina cinasa Raf-1 está regulada por mitógenos a través de la fosforilación (Morrison, D.K. y col. (1989) Cell 58:648-657) , que también tiene efecto sobre la distribución subcelular (Olah, Z., y col. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., y col. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Entre los factores de crecimiento que activan Raf-1 se incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Morrison, D.K., y col. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859) , el factor estimulante de colonias (Baccarini, M., y col. (1990) EMBO J. 9:3649-3657) , insulina (Blackshear, P.J., y col. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118) , el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R.K., y col. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859) , interleuquina 2 (Turner, B.C., y col (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227) e interleuquina 3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Carroll, M.P., y col (1990) J. Biol. Chem. 265:19812-19817) .

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Reivindicaciones:

1. Derivados de benzimidazol de fórmula I

donde R6, R7 son independientemente entre sí H o A, A se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, R8

se selecciona entre un grupo compuesto por H, A, cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, C (Hal) 3, NO2 y (CH2) nCN, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, A, cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, C (Hal) 3, NO2, (CH2) nCN, (CH2) nNR11R12, (CH2) nOR11, (CH2) nO (CH2) kNR11R12, (CH2) nCOOR12, (CH2) nCONR11R12, (CH2) nNR11COR13, (CH2) nNR11CONR11R12, (CH2) nNR11SO2A, (CH2) nSO2NR11R12, (CH2) nS (O) uR13, (CH2) nOC (O) R13, (CH2) nCOR13, (CH2) nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2) nNHOA, (CH2) nCH=N-R11, (CH2) nOC (O) NR11R12, (CH2) nNR11COOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2OR13, (CH2) nN (R11) CH2CH2OCF3, (CH2) nN (R11) C (R13) HCOOR12, C (R13) HCOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2N (R12) CH2COOR12, (CH2) nN (R11) CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR11, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2) nN (COOR11) COOR12, (CH2) nN (CONH2) COOR11, (CH2) nN (CONH2) CONH2, (CH2) nN (CH2COOR11) COOR12, (CH2) nN (CH2CONH2) COOR11, (CH2) nN (CH2CONH2) CONH2, (CH2) nCHR13COR11, (CH2) nCHR13COOR11, (CH2) nCHR13CH2OR14, (CH2) nOCN y (CH2) nNCO, donde R11, R12 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, A, (CH2) mAr3 y (CH2) mHet, o en NR11R12

R11 y R12 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo de 5, 6 o 7 átomos que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados entre N, O y S, R13, R14 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, Hal, A, (CH2) mAr4 y (CH2) mHet, Ar3, Ar4 son independientemente entre sí restos de hidrocarburos aromáticos que comprenden de 5 a 12 y, preferiblemente, de 5 a 10 átomos de carbono que opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes, seleccionados entre un grupo compuesto por A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S (O) uA y OOCR15, Het es un resto heterocíclico saturado, insaturado o aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo compuesto por A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S (O) uA y OOCR15, R15, R16 se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por H, A y (CH2) mAr6 donde 45 Ar6 es un hidrocarburo aromático de 5 o 6 átomos que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, 2-propilo, terc-butilo, Hal, CN, OH, NH2 y CF3.

50 k, m y n son independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

R21 se selecciona independientemente entre las definiciones dadas para R13, R14 y p, r son independientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4 o 5, 5 q es 0, 1, 2, 3 o 4, u es 0, 1, 2 o 3, y 10 Hal se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por F, Cl, Br y I; y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. 15 2. Derivados de benzimidazol según la reivindicación 1, donde R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, perhaloalquilo que comprende de 1 20 a 4 átomos de carbono, NO2 y (CH2) nCN, R9 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo y halógeno, q es 0 o 1, 25 R10 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH (Hal) 2, perhaloalquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, NO2, (CH2) nCN, (CH2) nNR11R12, (CH2) nO (CH2) kNR11R12 , (CH2) nCOR13, (CH2) nCOOR13, (CH2) nCONR11R12, (CH2) nSO2NR11R12 y (CH2) nS (O) uR13 , 30 p es 1, 2 o 3 y r es 0, 1 o 2 35 y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. 3. Derivados de benzimidazol según las reivindicaciones 1 o 2, seleccionados entre los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic e Id, 5 10 15 20 4. (1) donde R7, R8, p, R9 y q son como se definen en las reivindicaciones 1 o 2, y R10 es H o como se define en las reivindicaciones 1 o 2; y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. Derivado de benzimidazol según las reivindicaciones 1, 2 o 3, donde R10 es (CH2) nCONR11R12 y r 0 o 1, y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. 5. Derivado de benzimidazol según una de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre los compuestos (1) a (78) de fórmula A-NH-CO-B, donde A y B son como se proporciona a continuación: A--B N N H O 62

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

Cl Cl Cl Cl N

N

H N

N

H N

N

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H

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N

H N N

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N

N

N CH3

HN O

CH3

HN

O

N

N

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

(18)

(19)

Cl Cl F3C

F3C

F3C

F3C

F3C

F3C H3C Cl N

N

H

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H N N H N

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(20)

Cl H3C

(21) Cl (22)

H3C Cl (23)

H3C Cl (24)

H3C Cl

(25) Br

(26)

Br Br

(27) N

N

H N

N

H

N N

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N N

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H N N

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N N

H CF3

N N

H CF3

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ON

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N

N

N CH3

HN O

CH3

HN

O

N

N

N

Br

(28)

(29) Br (30) Br 5 (31) Cl (32) Cl 10 (33) (34) Cl Cl 15 (35) Cl

CF3

CF3

CF3

CF3

CF3

CF3

CF3

CF3

N N

H N N H

N N H

N N H

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N N H

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O

O

O

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N CH3

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N

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N

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(36)

N

N

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(37)

H3C

N N

H

(38)

H3C

N N

H

(39)

H3C

N N

H

(40)

H3C

N N

H

(41)

H3C

N N

H

(42)

H3C

N N

H

(43) Cl N N

H

CF3

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N

O

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O

O

ON

O

N

O

CH3

HN

O

N

N

N

N CH3

HN O

CH3

HN

O

N

5 (44) (45) (46) (47) Cl Cl Cl Cl 10 15 (48) (49) (50) (51) (52) Cl Cl Cl Cl Cl

CF3

CF3

CF3

CF3

CF3

CH3

CH3

CH3

CH3

N N

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N N

H

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ON

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CH3

HN

O

CH3

HN

O

N

N

N CH3

HN O

CH3

HN

O

N

(53)

(54)

(55)

(56)

(57)

(58)

(59)

(60)

Cl Cl F3C

F3C

F3C

F3C

F3C

F3C

(61)

Cl (62)

Cl (63)

Cl (64)

Cl (65)

Cl (66)

Cl (67)

H3C

(68)

H3C

Cl Cl Cl Cl Cl Cl N N

H

N N

H

N N

H

N N

H

N N

H

N N

H

N N

H

N N

H

N

O

O

O

O

ON

O

N

O

O

N

N

N CH3

HN O

CH3

HN

O

N

N

(69)

H3C

(70)

H3C

(71)

H3C

(72)

H3C

(73)

F3C Cl (74)

F3C Cl (75)

F3C Cl (76)

F3C Cl N N

H

N N

H

N N

H

N N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

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O

ON

O

N

O

O

O

O

N

N CH3

HN O

CH3

HN

O

N

N

N

N

CH3

(77)

HN O

F3C

N

ON

NCl H

CH3

(78)

HN O

F3C N

ON

NCl H

;

las formas tautoméricas del mismo y los solvatos, sales y solvatos fisiológicamente aceptables del mismo.

5. Derivado de benzimidazol según una de las reivindicaciones 1 a 5 como un medicamento.

6. Derivado de benzimidazol según una de las reivindicaciones 1 a 5 como inhibidor de cinasas. 10

7. Derivado de benzimidazol según la reivindicación 7, caracterizado porque las cinasas se seleccionan entre cinasas raf y cinasas VEGFR.

8. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos según una de las 15 reivindicaciones 1 a 5.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque contiene uno o más compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, vehículos fisiológicamente aceptables y principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica, caracterizado porque uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más compuestos, seleccionados entre el grupo compuesto por vehículos, excipientes, auxiliares y principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, se procesan mediante medios mecánicos en una composición farmacéutica que es adecuada como forma de dosificación para su aplicación y/o administración a un paciente.

11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para producir una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos. 30

12. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque los trastornos están causados, mediados y/ o propagados por cinasas seleccionadas entre cinasas raf y cinasas VEGFR.

13. Uso según las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque los trastornos se seleccionan entre el grupo 35 compuesto por trastornos hiperproliferativos y no hiperproliferativos.

14. Uso según las reivindicaciones 12, 13 o 14, caracterizado porque el trastorno es cáncer.

15. Uso según las reivindicaciones 12, 13, 14 o 15, caracterizado porque el trastorno es no canceroso. 40

16. Uso según las reivindicaciones 12, 13, 14 o 16, caracterizado porque los trastornos no cancerosos se seleccionan entre el grupo compuesto por infección, psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización patológica, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunitarias e inmunodeficiencias.

17. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque los trastornos se seleccionan entre el grupo compuesto por cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer espinocelular, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer esofágico, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.

18. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 14 y 16, caracterizado porque los trastornos se seleccionan entre el grupo compuesto por artritis, restenosis, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesangiales, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante de órgano, glomerulopatías, trastornos metabólicos, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.

19. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque los trastornos se seleccionan entre el grupo compuesto por artritis reumatoide, inflamación, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis, ateroesclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y trastornos de la angiogénesis 20. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno es un crecimiento de células cancerosas mediado 10 por una o más cinasas.

21. Método para producir compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula II 15

R6

donde L1 es H o un ion metálico, y R6, R7, R8 y p son como se define en la reivindicación 1, reacciona b) con un compuesto de fórmula III,

donde 30 L2 es Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado o un resto diazonio, R9, q, R10 y r son como se define en la reivindicación 1, y opcionalmente 35 c) aislar y/o tratar el compuesto de fórmula I obtenido mediante dicha reacción con un ácido para obtener la sal correspondiente. 22. Uso de un compuesto de fórmula II, 40

R6

donde L1 es H o un ion metálico, y R6, R7, R8 y p son como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.

23. Uso de un compuesto de fórmula III, donde L2 es Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado o un resto diazonio, y R9, q, R10 y r son como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.


 

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