Derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera oxo-heterocíclica y su uso.

Compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido,

saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 7 miembros enlazado por medio de N, que (i) puede contener uno o dos heteroátomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) está sustituido con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que está benzocondensado, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y que (iii) además puede estar sustituido hasta dos veces, de manera igual o distinta, con restos adicionales seleccionados de la serie flúor, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos respectivamente con ciano, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7), que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4), trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) así como hasta cuatro veces con flúor, o representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

Derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera oxo-heterocíclica y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ácido carboxílico con una estructura parcial azaheterocíclica oxo-sustituida, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en células de mamíferos es el guanosín monofosfato cíclico (GMPc) . Junto con el monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de guanosín trifosfato (GTP) . Los representantes hasta ahora conocidos de esta familia pueden dividirse en dos grupos tanto según las características estructurales como según el tipo de ligandos: las guanilato ciclasas individuales que pueden estimularse mediante péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles que pueden estimularse mediante NO. Las guanilato ciclasas solubles están compuestas por dos subunidades y contienen lo más probablemente un grupo hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Esto tiene un significado esencial para el mecanismo de activación. NO puede unirse al átomo de hierro del grupo hemo y así se eleva claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. También el monóxido de carbono (CO) puede agarrarse al átomo central de hierro del grupo hemo, siendo claramente más reducida la estimulación mediante CO que la mediante NO.

Mediante la formación de GMPc y la regulación de las fosfodiesterasas, los canales internos y las proteínas cinasas que resulta de ello, la guanilato ciclasa desempeña un papel decisivo en distintos procesos fisiológicos, particularmente en la relajación y la proliferación de células del músculo liso, la adhesión y agregación plaquetaria y la transmisión de señales neuronales así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatológicas, el sistema NO/GMPc puede estar suprimido, lo que puede conducir por ejemplo a hipertensión, una activación de plaquetas, un aumento de la proliferación celular, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que tenga como meta la influencia de la ruta de señalización de GMPc en organismos para enfermedades de este tipo es un planteamiento prometedor debido a los efectos secundarios bajos y a la alta eficacia que ha de esperarse.

Para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble se han usado hasta ahora exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilato ciclasa soluble mediante el agarre al átomo central de hierro del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a los inconvenientes decisivos de este modo de tratamiento [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755].

En los últimos años se han identificado sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir sin liberación previa de NO. Con el derivado de indazol YC-1 se describió por primera vez un estimulador de GCs independiente de NO, sin embargo dependiente del grupo hemo [Evgenov et al., ibid.]. Partiendo de YC-1 se encontraron otras sustancias que tienen una potencia superior que YC-1 y no presenta inhibición relevante de las fosfodiesterasas (PDE) . Esto condujo a la identificación de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 418543 y BAY 63-2521. Estos compuestos forman, junto con las sustancias CMF-1571 y A-350619 estructuralmente diversas, publicadas recientemente, la nueva clase de estimuladores de GCs [Evgenov et al., ibid.]. La característica común de esta clase de sustancias es una activación selectiva e independiente de NO de la GCs que contiene grupo hemo. Además, los estimuladores de GCs en combinación con NO muestran un efecto sinérgico sobre la activación de GCs que se basa en una estabilización del complejo nitrosilo-grupo hemo. Los sitios de unión exactos de los estimuladores de GCs en la GCs es hasta el momento objeto de discusión. Si se elimina de la guanilato ciclasa soluble el grupo hemo, la enzima muestra todavía una actividad basal catalítica detectable, es decir se forma GMPc igual que antes. La actividad basal catalítica que permanece de la enzima libre de grupo hemo no puede estimularse mediante ninguno de los estimuladores mencionados anteriormente [Evgenov et al., ibid.].

Además se han identificado activadores de GCs independientes de NO y grupo hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de este clase. Las características comunes de estas sustancias son que ejercen en combinación con NO sólo un efecto aditivo sobre la activación enzimática, y que la activación de la enzima oxidada o libre de grupo hemo en comparación con la enzima que contiene grupo hemo es claramente más fuerte [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002) , 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552]. Ciertos estudios espectroscópicos pueden determinar que BAY 58-2667 desplaza el grupo hemo oxidado que está unido a la GCs sólo de manera débil mediante la debilitación de la unión de hierro-histidina. También se demostró que el motivo de unión GCs-grupo hemo característico Tyr-x-Ser-x-Arg es necesario tanto para la interacción de los ácidos propiónicos cargados negativamente del grupo hemo como para la acción de BAY 58-2667. Ante estos antecedentes se acepta que el sitio de unión de BAY 58-2667 en la GCs es idéntico al sitio de unión del grupo hemo [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552].

Los compuestos descritos en la presente invención pueden activar ahora igualmente la forma libre de grupo de hemo de la guanilato ciclasa soluble. Esto se demuestra también porque estos activadores novedosos por un lado no muestran en la enzima que contiene grupo hemo ninguna acción sinérgica con NO y por otro lado no puede bloquearse su acción mediante el inhibidor dependiente de grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, 1H-1, 2, 4ºxadiazol[4, 3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ) , sino que incluso se potencia mediante éste [véase O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552].

En los documentos WO 00/64876 y WO 00/64888 se reivindican derivados de ácidos di- y triarílicos como ligandos de PPAR para el tratamiento de diabetes, hiperlipidemia, aterosclerosis e hipertonía. Otros derivados de ácidos carboxílicos multicíclicos se describen en los documentos EP 1 357 115-A1, EP 1 394 154-A1 así como EP 1 541 564-A1 como ligandos de PPAR y/o RXR para el tratamiento de diabetes, hiperlipidemia, obesidad e hipertonía. Además se conocen derivados de ácidos multicíclicos por el documento WO 91/19475 como antagonistas de leucotrieno con propiedades anti-inflamatorias y anti-alérgicas. En el documento EP 1 229 010-A1 se dan a conocer determinados derivados de diarilamida para el tratamiento de aterosclerosis y restenosis. Además se describen en los documentos EP 0 779 279-A1 y EP 0 802 192-A1 distintos derivados de fenilacetamida con estructura parcial azaheterocíclica como inhibidores de la apolipoproteína B para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiacas coronarias, y en el documento EP 0 608 709-A1 se dan a conocer fenilacetamidas 2-oxoquinolinilmetilsustituidas como antagonistas de angiotensina II para el tratamiento de hipertonía arterial y aterosclerosis.

El objetivo de la presente invención era la facilitación de nuevos compuestos que pudieran actuar de la manera descrita anteriormente como activadores de la guanilato ciclasa soluble y pudieran usarse como tales particularmente para el tratamiento y para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Estructuralmente se caracterizan los compuestos de la presente invención por una agrupación terminal de ácido carboxílico que está enlazada de la manera descrita a continuación con un azaheterociclo oxo-sustituido como grupo de cabeza.

El objeto de la presente invención son compuestos de fórmula general (I)

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que

el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 7 miembros enlazado por medio de N, que (i) puede contener uno o dos heteroátomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) está sustituido con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo,

cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que está benzocondensado, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos

veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y que (iii) además puede estar sustituido hasta dos veces, de manera igual o distinta, con restos adicionales

seleccionados de la serie flúor, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 7

miembros y fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente con ciano,

alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7) , que pueden estar sustituidos respectivamente hasta

dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) así como hasta cuatro veces con flúor, o

representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, L1 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo o propano-1, 3-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) ,

L2 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo, propano-1, 3-diilo, eteno-1, 2-diilo o propeno1, 3-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) ,

o representa un grupo de fórmula

en la que

# señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico,

## señala la posición de enlace con el grupo M,

m significa el número 0 ó 1,

n significa el número 0, 1 ó 2,

p significa el número 1 ó 2,

D significa O o S

y R4A y R4B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) , pudiendo ser

iguales o distintos respectivamente en el caso de que el grupo -CR4AR4B- aparezca dos veces, los

significados individuales de R4A y R4B,

M representa fenileno y heteroarileno de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la serie

N, O y/o S, pudiendo estar sustituidos fenileno y heteroarileno respectivamente hasta dos veces, de manera

igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, 15 hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

o

representa ciclopropano-1, 2-diilo, ciclobutano-1, 2-diilo, ciclobutano-1, 3-diilo, ciclopentano-1, 2-diilo,

ciclopentano-1, 3-diilo, ciclohexano-1, 2-diilo, ciclohexano-1, 3-diilo o ciclohexano-1, 4-diilo, que pueden estar

sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la 20 serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) ,

o L2 y M están enlazados entre sí y juntos forman un grupo de fórmula en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, 5 R7 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , R8 significa alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , vinilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

y R9 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R8, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula

en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, 5 R8 significa alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto

seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , vinilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R9 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R8,

R10A y R10B significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro y R1l significa hidrógeno, flúor o cloro, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula

en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, 5 R7 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R8 significa alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por

su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y

R9 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R8, R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente con ciano,

metoxilo, etoxilo o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor, 15 o representa cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente hasta

dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y trifluorometilo así como hasta cuatro veces con flúor, o

representa oxetanilo, L1 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo o propano-1, 3-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo, o representa un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ## señala la posición de enlace con el grupo M, m significa el número 0 ó 1, n significa el número 0, 1 ó 2,

D significa O o S y R4A y R4B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, M representa fenileno y heteroarileno de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, pudiendo estar sustituidos fenileno y heteroarileno respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, metoxilo y

trifluorometoxilo, o representa ciclopentano-1, 3-diilo, ciclohexano-1, 3-diilo o ciclohexano-1, 4-diilo, que pueden estar sustituidos

respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, metilo y trifluorometilo, 20 o L2 y M están enlazados entre sí y juntos forman un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ### señala la posición de enlace con el grupo L1,

E significa CH2 o CH2CH2, R5 significa hidrógeno, metilo o trifluorometilo y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxilo o trifluorometoxilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 3, en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo30 sustituido de fórmula

en el que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, 5 R8 significa alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por

su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R9 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R8 y R10A y R10B significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,

R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente con ciano,

metoxilo, etoxilo o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor, o 15 representa cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente hasta

dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y trifluorometilo así como hasta cuatro veces con flúor, o representa oxetanilo,

L1 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo o propano-1, 3-diilo, que pueden estar

sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo, L2 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo, propano-1, 3-diilo o eteno-1, 2-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo

o representa un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico,

## señala la posición de enlace con el grupo M, m significa el número 0 ó 1, n significa el número 0, 1 ó 2, D significa O o S y R4A y R4B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

M representa fenileno y heteroarileno de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, pudiendo estar sustituidos fenileno y heteroarileno respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo,

o 15 representa ciclopentano-1, 3-diilo, ciclohexano-1, 3-diilo o ciclohexano-1, 4-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, metilo y trifluorometilo,

o L2 y M están enlazados entre sí y juntos forman un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ### señala la posición de enlace con el grupo L1, E significa CH2 o CH2CH2, R5 significa hidrógeno, metilo o trifluorometilo

y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxilo o trifluorometoxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 4, en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula

en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, R8 significa trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta

dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, y R9 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R8, R1 representa hidrógeno o metilo,

R2 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente hasta seis veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C6) , ciclopentenilo o ciclohexenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente

hasta dos veces, de manera igual o distinta, con metilo, etilo y trifluorometilo así como hasta cuatro veces con flúor,

L1 representa un enlace o representa metileno o etano-1, 2-diilo, L2 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo, propano-1, 3-diilo o eteno-1, 2-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo,

o represent un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ## señala la posición de enlace con el grupo M,

m significa el número 0 ó 1, n significa el número 1 ó 2, y R4A y R4B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, M representa fenileno, piridileno, furileno, tienileno, tiazolileno o isoxazolileno, que pueden estar

sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto

seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,

o representa ciclopentano-1, 3-diilo, ciclohexano-1, 3-diilo o ciclohexano-1, 4-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor y metilo,

o L2 y M están enlazados entre sí y juntos forman un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ### señala la posición de enlace con el grupo L1, R5 significa hidrógeno, metilo o trifluorometilo y R6 significa hidrógeno, flúor o cloro,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 3 ó 5, en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula

en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, R9 significa hidrógeno, metilo o trifluorometilo

y R10A y R10B significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidrógeno, flúor o cloro, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos respectivamente hasta seis

veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C6) , ciclopentenilo o ciclohexenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente

hasta dos veces, de manera igual o distinta, con metilo, etilo y trifluorometilo así como hasta cuatro veces con flúor,

L1 representa un enlace o representa metileno o etano-1, 2-diilo, L2 representa un enlace o representa metileno, etano-1, 2-diilo, propano-1, 3-diilo o eteno-1, 2-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo,

o representa un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ## señala la posición de enlace con el grupo M, m significa el número 0 ó 1, 20 n significa el número 1 ó 2, y R4A y R4B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, M representa fenileno, piridileno, furileno, tienileno, tiazolileno o isoxazolileno, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo y trifluorometilo, 25 o representan ciclopentano-1, 3-diilo, ciclohexano-1, 3-diilo o ciclohexano-1, 4-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor y metilo,

o L2 y M están enlazados entre sí y juntos forman un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico, ### señala la posición de enlace con el grupo L1, R5 significa hidrógeno, metilo o trifluorometilo

8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 4 ó 6, en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula

en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula, R8 significa trifluorometilo o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,

y R9 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R8, R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, R3 representa propan-2-ilo, butan-2-ilo, pentan-2-ilo, 1, 1, 1-trifluoropropan-2-ilo, 1, 1, 1-trifluorobutan-2-ilo,

4, 4, 4-trifluorobutan-2-ilo, 4, 4, 4-trifluoro-2-metilbutan-1-ilo, ciclopentilo o 3, 3-difluorociclopentilo, 15 L1 representa un enlace o representa metileno,

L2 representa un enlace, representa metileno o etano-1, 2-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo, o representa eteno-1, 2-diilo o representa un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico y ## señala la posición de enlace con el grupo M, M representa 1, 3-fenileno o 1, 4-fenileno, que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de manera igual o 25 distinta, con flúor, cloro, metilo y trifluorometilo, o representa ciclohexano-1, 3-diilo o ciclohexano-1, 4-diilo,

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico,

### señala la posición de enlace con el grupo L1, R5 significa hidrógeno o metilo y R6 significa hidrógeno o flúor,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 3, 5 ó 7, en la que 10 el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula

en la que

* señala la posición de enlace con la parte restante de la molécula y R10A y R10B significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor,

R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, R3 representa propan-2-ilo, butan-2-ilo, pentan-2-ilo, 1, 1, 1-trifluoropropan-2-ilo, 1, 1, 1-trifluorobutan-2-ilo,

4, 4, 4-trifluorobutan-2-ilo, 4, 4, 4-trifluoro-2-metilbutan-1-ilo, ciclopentilo o 3, 3-difluorociclopentilo, L1 representa un enlace,

L2 representa metileno o etano-1, 2-diilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces con metilo, o representa eteno-1, 2-diilo o representa un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico y ## señala la posición de enlace con el grupo M,

M representa 1, 3-fenileno o 1, 4-fenileno, que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,

o L2 y M están enlazados entre sí y juntos forman un grupo de fórmula

en la que # señala la posición de enlace con la agrupación de ácido carboxílico,

### señala la posición de enlace con el grupo L1, R5 significa hidrógeno o metilo y R6 significa hidrógeno o flúor,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

10. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 9, 15 caracterizado porque se transforma en primer lugar un compuesto de fórmula (II)

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9 y T1 representa alquilo (C1-C4) , en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)

en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 9 y X representa un grupo saliente tal como por ejemplo halógeno, mesilato, tosilato o triflato, en un compuesto de fórmula (IV)

después se broma éste en un disolvente inerte con bromo elemental o con N-bromosuccinimida para dar un compuesto de fórmula (V)

en la que R1, R2, R3 y T1 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, a continuación se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula

(VI)

en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido, tal como se define en las reivindicaciones 1 a 9, 10 para dar un compuesto de fórmula (VII)

en la que el anillo A, R1, R2, R3 y T1 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente,

posteriormente se separa el resto éster T1 en (VII) en condiciones básicas o ácidas, el ácido carboxílico resultante de fórmula (VIII)

en la que el anillo A, R1, R2 y R3 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente,

se acopla entonces en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación o a través de la etapa intermedia del correspondiente cloruro del ácido carboxílico en presencia de una base con una amina de fórmula (IX)

en la que L1, L2 y M tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9 y T2 representa alquilo (C1-C4) , para dar un compuesto de fórmula (X)

en la que el anillo A, R1, R2, R3, L1, L2, M y T2 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y finalmente se separa el resto éster T2 en (X) mediante solvólisis básica o ácida nueva para dar el ácido carboxílico de fórmula (I)

y los compuestos de fórmula (I) se separan eventualmente según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se hacen reaccionar eventualmente con los correspondientes (i) disolventes

y/o (ii) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

11. Compuesto, tal como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

12. Compuesto, tal como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en un procedimiento para el

tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, 15 enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

13. Uso de un compuesto, tal como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

14. Fármaco que contiene un compuesto, tal como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación 20 con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

15. Fármaco que contiene un compuesto, tal como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de la guanilato ciclasa, agentes de acción antitrombótica, agentes que reducen la tensión arterial así como agentes que modifican el metabolismo lipídico.

16. Fármaco según la reivindicación 14 ó 15 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.