Derivados condensados de la 4-(indazolil)-1,4-dihidropiridina como mediadores del c-Met.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo-(C1-C6),

cicloalquilo-(5 C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), y( ii) dicho alquilo-(C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-(C1-C4), aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo-(C1-C4), dialquilaminocarbonilo-( C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi-(C1- C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), o R1 es un grupo de fórmula -NR8R9, -C(=O)-NR10R11, -SO2-NR12R13, -NR14-C(=O)-R15, -NR16-SO2-R17, -OR18 25 o -S(=O)n-R19, en el que

n es 0, 1 ó 2,

R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 30 miembros, en el que

(i) dichos cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), y( ii) dicho alquilo-(C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-(C1-C4), aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo-(C1-C4), dialquilaminocarbonilo-( C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros,

en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi-(C1- C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), o R8 y R9, R10 y R11, R12 y R13 se unen en parejas y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se une cada pareja, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), R14 y R16 son hidrógeno o alquilo-(C1-C6),

R15, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno entre el grupo que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3- C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), y( ii) dicho alquilo-(C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-(C1-C4), aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo-(C1-C4), dialquilaminocarbonilo-( C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi-(C1- C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) y cicloalquilo-(C3-C6), o R16 y R17 se unen y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el grupo SO2 al que se unen, formando un resto heterocíclico de la fórmula

en la que * representa el punto de unión al resto indazol,*

y R20A y R20B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo- (C1-C4), R2 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R3 es ciano o un grupo de la fórmula -C(=O)-OR21 o -C(=O)-NR22R23, en el que R21 40 es alquilo-(C1-C6) opcionalmente sustituido con cicloalquilo-(C3-C7), o es cicloalquilo-(C4-C7), y R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6) y cicloalquilo-(C3-C7), en el que dicho alquilo-(C1-C6) está opcionalmente sustituido con cicloalquilo-(C3-C7), R4 es alquilo-(C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o es ciclopropilo o amino, R5 es hidrógeno, opcional e independientemente amino, a alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7) de 7 miembros, en el que dicho alquilo-(C1-C6) está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi-(C1-C4) y, mono-alquilamino-(C1- C4), di-alquilamino-(C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7) y 4-heterocicloalquilo,

R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo-(C1-C4),

y, o bien (a)

A es O, S, S(=O) o S(=O)2

y

m es 1 ó 2,

o (b) A es N(R24), en el que

R24 es hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) o alquilcarbonilo-(C1-C6), en el que dichos alquilo-(C1- C6), cicloalquilo-(C3-C7) y alquilcarbonilo-(C1-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, 5 alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4) y di-alquilamino-(C1-C4),

y m es 1 ó 2, en cuyo caso R5 y R610 , además de los significados especificados anteriormente, también pueden tomarse juntos y formar un grupo oxo, o (c) A es -C(=O)-N(R25)-**, en el que ** representa el punto de unión al grupo CR5R6,

y R25 es hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), en el que dichos alquilo-(C1-C6) y cicloalquilo-(C3- C7) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi-(C1-C4), amino, mono-alquilamino-(C1-C4) y di-alquilamino-(C1-C4), y m es 0 ó 1,

Derivados condensados de la 4- (indazolil) -1, 4-dihidropiridina como mediadores del c-Met

La presente invención se refiere a nuevos derivados condensados de la 4- (indazolil) -1, 4-dihidropiridina que tienen actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa, a un proceso de fabricación de los mismos y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por c-Met o afecciones mediadas por c-Met, particularmente cáncer u otros trastornos proliferativos.

El cáncer es una de las enfermedades comunes más extendidas. Más de 4, 4 millones de personas en todo el mundo se diagnosticaron con cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002, y más de 2, 5 millones de personas murieron a causa de estas devastadoras enfermedades (Globocan 2002 Report, http://wwwdep.iarc.fr/globocan/downloads.htm) . Solamente en Estados Unidos, se pronosticaron más de 1, 25 millones de casos nuevos y más de 500.000 muertes en 2005. Se esperaba que la mayor parte de estos nuevos casos fueran cánceres de colon (~100 000) , pulmón (~170 000) , mama (~210 000) y próstata (~230 000) . Se pronostica que tanto la incidencia como la prevalencia del cáncer aumente aproximadamente un 15% en los próximos 10 años, reflejando una tasa de crecimiento medio del 1, 4% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org/docroot/STT/ content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp) .

Hay muchas maneras en los que un cáncer se puede presentar, que es una de las razones por las que su terapia es difícil. Una manera es la transformación de células mediante oncoproteínas, que surgen mediante mutaciones genéticas de proteínas celulares normales, y que resulta en la activación no fisiológica de estas proteínas. Una familia de proteínas a partir de las que derivan varias oncoproteínas son las tirosina quinasas (por ejemplo, src quinasa) y en particular las tirosina quinasas receptoras (RTK) . En las últimas dos décadas, numerosas corrientes de investigación han demostrado la importancia de la señalización mediada por tirosina quinasa receptora en la regulación del crecimiento celular de los mamíferos. Recientemente, se han conseguido resultados clínicos con inhibidores selectivos de moléculas pequeñas de la tirosina quinasa como agentes antitumorales.

El receptor c-Met también es una tirosina quinasa receptora. Su potencial oncogénico se identificó a principios de los años 80, cuando se aisló una proteína Met mutada a partir de una línea celular de osteosarcoma humano inducido químicamente que contenía el dominio quinasa del gen Met fusionado a un dominio de dimerización en su extremo N terminal [C.S. Cooper y col., Nature 311: 29-33 (1984) ].

La proteína Met celular es una proteína transmembrana heterodimérica sintetizada como un precursor de 190 kd de cadena sencilla [G.A. Rodrigues y col., Mol. Cell Biol. 11: 2962-70 (1991) ]. El precursor se escinde intracelularmente después del resto aminoacídico 307 para formar una cadena α de 50 kd y una cadena β de 145 kd, que se conectan mediante puentes disulfuro. La cadena α es completamente extracelular, mientras que la cadena β abarca la membrana plasmática. La cadena β se compone de un dominio de sema N terminal, que junto con la cadena α media la unión de ligando. El resto del ectodominio de la cadena β se compone de un dominio rico en cisteína y cuatro dominios de inmunoglobulinas y se continúa con la región transmembrana y el dominio intracelular. El dominio intracelular contiene un dominio de yuxtamembrana, el dominio quinasa y un dominio C terminal, que media en la señalización corriente abajo. En la unión de ligando, se induce una dimerización del receptor, y el dominio quinasa se activa mediante una cascada de etapas de auto fosforilación de la tirosina en la región yuxtamembrana (Y1003) , el bucle de activación de la quinasa (Y1234 e Y1235) y el dominio carboxi terminal (Y1349 e Y1356) . Y1349 e Y1356 fosforilados comprenden el sitio de anclaje multisustrato para la unión de las proteínas adaptadoras necesaria para la señalización del c-Met corriente abajo [C. Ponzetto y col., Cell 77: 261-71 (1994) ]. Uno de los sustratos más cruciales para la señalización del c-Met es la proteína adaptadora de andamiaje Gab1, que se une al Y1349 o al Y1356 mediante un sitio de unión de fosfotirosina inusual (denominado mbs: sitio de unión met) que causa una única señal intracelular prolongada. Otro sustrato importante es la proteína adaptadora Grb2. Dependiendo del contexto celular, estos adaptadores median la activación de diversas rutas de señalización intracelular como las que señalizan mediante ERK/MAPK, PI3K/Akt, Ras, JNK, STAT, NFKB y catenina º.

C-Met se activa únicamente por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor de dispersión, y sus variantes de corte y empalme, que es su único ligando conocido biológicamente activo [L. Naldini y col., Oncogene 6: 501-4 (1991) ]. El HGF tiene una estructura distinta que desvela similitudes con proteinasas de la familia del plasminógeno. Se compone de un dominio amino terminal seguido de cuatro dominios Kringle y un dominio de homología de serina proteasa, que no es activo enzimáticamente. De forma similar al c-Met, el HGF se sintetiza como un precursor de cadena sencilla inactivo (pro-HGF) , que se escinde extracelularmente mediante serina proteasas (por ejemplo, activadores del plasminógeno y factores de coagulación) y se convierte en un heterodímero activo de cadenas a y º unido por puentes disulfuro. El HGF se une con alta afinidad a proteoglicanos de heparán sulfato, que lo mantiene principalmente asociado con la matriz extracelular y limita su difusión. Los análisis de la estructura cristalina indican que el HGF forma un dímero, que tras su unión al c-Met induce la dimerización del receptor.

El HGF se expresa mediante células mesenquimales, y su unión al c-Met, que se expresa ampliamente en las células epiteliales en particular, resulta en efectos pleiotrópicos en una diversidad de tejidos que incluyen células epiteliales, endoteliales, neuronales y hematopoyéticas. Los efectos generalmente incluyen la totalidad o alguno de los siguientes fenómenos: i) la estimulación de la mitogénesis; el HGF se identificó mediante su actividad mitogenética en hepatocitos; ii) la estimulación de invasión y migración; en un enfoque experimental independiente, el HGF se identificó como un factor de dispersión basándose en su inducción de la motilidad celular ("dispersión") ; y iii) la estimulación de la morfogénesis (tubulogénesis) . El HGF induce la formación de túbulos ramificados a partir de células caninas de riñón en una matriz de colágeno. Además, las pruebas a partir de ratones modificados genéticamente y a partir de experimentos con cultivos celulares indican que el c-Met actúa como un receptor de supervivencia y protege las células de la apoptosis [N. Tomita y col., Circulation 107: 1411-1417 (2003) ; S. Ding y col., Blood 101: 4816-4822 (2003) ; Q. Zeng y col., J. Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002) ; N. Horiguchi y col., Oncogene 21: 1791-1799 (2002) ; A. Bardelli y col., Embo J. 15: 6205-6212 (1996) ; P. Longati y col., Cell Death Differ. 3: 23-28 (1996) ; E.M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47: 227-234 (1993) ]. La ejecución coordinada de estos procesos biológicos mediante el HGF resulta en un programa genético específico que se denomina "crecimiento invasivo".

En condiciones normales, el c-Met y el HGF son esenciales para el desarrollo embrionario de los ratones, en particular para el desarrollo de la placenta y el hígado y para la migración direccional de los mioblastos de los somitas de los miembros. La disrupción genética de los genes c-Met o HGF resulta en fenotipos idénticos que muestran su interacción única. El papel fisiológico del c-Met/HGF en el organismo adulto se entiende peor, pero las pruebas experimentales sugieren que están involucrados en la curación de heridas, regeneración de tejidos, hemopoyesis, y homeostasis de tejidos.

La identificación de la oncoproteína TPR-MET fue un primer indicio de que el c-Met puede tener un papel en la tumorogénesis. Se derivan pruebas sustanciales adicionales a partir de varios enfoques experimentales diferentes. La sobreexpresión del c-Met o el HGF en líneas celulares murinas y humanas induce la tumorogénesis y un fenotipo metastásico cuando se expresa en ratones desnudos. La sobreexpresión transgénica del c-Met o del HGF induce la tumorogénesis en ratones.

Curiosamente, las mutaciones de sentido erróneo del c-Met o mutaciones que activan el receptor se han identificado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , y (ii) dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo- (C1-C4) , aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , dialquilaminocarbonilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7

miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , o R1 es un grupo de fórmula -NR8R9, -C (=O) -NR10R11, -SO2-NR12R13, -NR14-C (=O) -R15, -NR16-SO2-R17, -OR18 o -S (=O) n-R19, en el que n es 0, 1 ó 2, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10

miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , y (ii) dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo- (C1-C4) , aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , dialquilaminocarbonilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , o R8 y R9, R10 y R11, R12 y R13 se unen en parejas y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se une cada pareja, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , R14 y R16 son hidrógeno o alquilo- (C1-C6) , R15, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , y (ii) dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo- (C1-C4) , aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , dialquilaminocarbonilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , o R16 y R17 se unen y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el grupo SO2 al que se unen, formando un resto heterocíclico de la fórmula en la que * representa el punto de unión al resto indazol, *

y R20A y R20B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo (C1-C4) , R2 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R3 es ciano o un grupo de la fórmula -C (=O) -OR21 o -C (=O) -NR22R23, en el que R21 es alquilo- (C1-C6) opcionalmente sustituido con cicloalquilo- (C3-C7) , o es cicloalquilo- (C4-C7) , y R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo- (C1-C6) y cicloalquilo- (C3-C7) , en el que dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con cicloalquilo- (C3-C7) , R4 es alquilo- (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o es ciclopropilo o amino, 45 R5 es hidrógeno, opcional e independientemente amino, a alquilo- (C1-C6) o cicloalquilo- (C3-C7) de 7 miembros, en el que dicho alquilo- (C1-C6) está sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi- (C1-C4) y, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C7) y 4-heterocicloalquilo, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , 50 y, o bien (a)

A es O, S, S (=O) o S (=O) 2 y m es 1 ó 2, o (b)

A es N (R24) , en el que R24 es hidrógeno, alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) o alquilcarbonilo- (C1-C6) , en el que dichos alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) y alquilcarbonilo- (C1-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , y m es 1 ó 2, en cuyo caso R5 y R6, además de los significados especificados anteriormente, también pueden tomarse juntos y formar un grupo oxo, o (c)

A es -C (=O) -N (R25) -**, en el que ** representa el punto de unión al grupo CR5R6, y R25 es hidrógeno, alquilo- (C1-C6) o cicloalquilo- (C3-C7) , en el que dichos alquilo- (C1-C6) y cicloalquilo- (C3-C7) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , y m es 0 ó 1, 2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6

miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) , y (ii) dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono- (C1 -C4) alquilamino, di-alquilamino- (C1-C4) , alcoxicarbonilo- (C1-C4) , aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo- (C1-C4) , di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , o R1 es un grupo de la fórmula -NR8R9, -C (=O) -NR10R11, -SO2-NR12R13, NR14-C (-O) -R15, -NR16-SO2-R17, -OR18 o -S (=O) n-R19, en el que n es 0 ó 2, R8, R10 y R12 son cada uno hidrógeno o alquilo- (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o dos 45 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , R9, R11 y R13 están cada uno seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6

50 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , y 55 (ii) dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, (C1 -C4) -alcoxi, amino, mono- (C1 -C4) -alquilamino, di-alquilamino- (C1-C4) , mono-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , dialquilaminocarbonilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , o R8 y R9, R10 y R11, R12 y R13 se unen en parejas y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se une cada pareja, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , R14 y R16 son hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , R15, R17, R18 y R19 están cada uno seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo

(C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1

C4) , y (ii) dicho alquilo- (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , mono-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , di

alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo- (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi- (C1-C4) , amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , o R16 y R17 se unen y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el grupo SO2 al que se unen, forman un resto heterocíclico de la fórmula en el que * representa el punto de unión al resto indazol, y R20A y R20B son independientemente hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno, flúor o cloro, R3 es ciano o un grupo de la fórmula -C (=O) -OR21 o -C (=O) -NR22R23, en el que R21 es alquilo- (C1-C4) , y R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo- (C1-C4) , R4 es alquilo- (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o es amino, 45 R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, (C1-C4) -alcoxi, amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o metilo, y, o bien (a)

50 A es O, S o S (=O) 2 y m es 1 ó 2, o (b)

A es N (R24) , en el que R24 es hidrógeno, alquilo- (C1-C4) o cicloalquilo- (C3-C6) , en el que dichos alquilo- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , y m es 1 ó 2, en cuyo caso R5 y R6, además de los significados especificados anteriormente, también pueden tomarse juntos y forman un grupo oxo, o (c)

A es -C (=O) -N (R25) -**, en el que ** representa el punto unión al grupo CR5R6, yR25 es hidrógeno, alquilo- (C1-C4) o cicloalquilo- (C3-C6) , en el que dichos alquilo- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, mono-alquilamino- (C1-C4) y di-alquilamino- (C1-C4) , y m es 0 ó 1.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5

o 6 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y (ii) dicho alquilo- (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R1 es un grupo de la fórmula -NR8R9, -C (=O) -NR10R11, -SO2-NR12R13, -NR14-C (=O) -R15, -NR16-SO2-R17, -OR18 o -S (=O) n-R19, en el que n es 0 ó 2, R8, R10 y R12 son cada uno hidrógeno o alquilo- (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino, R9, R11 y R13 están cada uno seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo- (C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en los que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, 45 dimetilamino y dietilamino, y (ii) dicho alquilo- (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros 50 están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R8 y R9, R10 y R11, R12 y R13 se unen en parejas y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se une 55 cada pareja, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, R14 y R16 son hidrógeno, metilo o etilo, R15, R17, R18 y R19 están cada uno seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en los que (i) dichos cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y (ii) dicho alquilo- (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en el que a su vez dichos sustituyentes cicloalquilo- (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R16 y R17 se unen y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el grupo SO2 al que se unen, forman un resto heterocíclico de la fórmula en el que * representa el punto de unión al resto indazol, R2 es hidrógeno o flúor, R3 es ciano, R4 es metilo, trifluorometilo o amino, R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, R6 y R7 son hidrógeno, y, o bien (a)

A es O y m es 1, o (b)

A es N (R24) , en el que R24 es hidrógeno, alquilo- (C1-C4) o cicloalquilo- (C3-C6) , en el que dichos alquilo- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y m es 1, en cuyo caso R5 y R6, además de los significados especificados anteriormente, también pueden tomarse juntos y forman un grupo oxo, o (c)

A es -C (=O) -N (R25) -**, en el que 45 ** representa el punto de unión al grupo CR5R6, y R25 es hidrógeno, alquilo- (C1-C4) o cicloalquilo- (C3-C6) , en el que dichos alquilo- (C1-C4) y cicloalquilo- (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, 50 y m es 0.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las 1. 2 ó 3, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C4) , fenilo y piridilo, en el que dichos fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y trifluorometilo, R2 es hidrógeno o flúor, R3 es ciano, R4 es metilo, R5, R6 y R7 son hidrógeno, A es O, y m es 1.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)

en la que m, A, R3, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en las Reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar con un disolvente prótico con catálisis ácida, bien [A] con un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2 y R4 tienen los significados indicados en las Reivindicaciones 1 a 4, para dar directamente compuestos de fórmula (I) , o [B] con un compuesto de fórmula (IV)

en la que R2 y R4 tienen los significados indicados en las Reivindicaciones 1 a 4, y X representa un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, para producir compuesto intermedio de fórmula (V)

en la que m, A, X, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados descritos anteriormente, , que se acopla 5 posteriormente con catálisis de un metal de transición, bien [B-1] con un compuesto de fórmula (VI)

R1A-H (VI) , en la que R1A

representa un residuo R1 unido a N, O ó S de fórmula -NR8R9, -OR18 o -S (=O) nR19, 10 respectivamente, como se definen las Reivindicaciones 1 a 3, para dar un compuesto de la fórmula (I-A)

en la que m, A, R1A R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados descritos anteriormente, o 15 [B-2] con un compuesto de fórmula (XIV)

R1B-M (XIV) , en la que R1B representa un residuo R1 unido a un C opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo- (C1-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, como se define las Reivindicaciones 1 a 4, y M representa un grupo -B (OR26) 2, -MgHal, -ZnHal o -Sn (R27) 3, en el que Hal es cloro, bromo o yodo, R26

es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , o ambos residuos R26 juntos forman un puente - (CH2) 2-, 25 C (CH3) 2-C (CH3) 2-, - (CH2) 3- o -CH2-C (CH3) 2-CH2-, y R27 es alquilo- (C1-C4) , para dar un compuesto de fórmula (I-B)

en la que m, A, R1B, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados descritos anteriormente, opcionalmente seguido, cuando sea apropiado, por (i) la separación de los compuestos (I) , (I-A) y (I-B) en sus respectivos enantiómeros y/o diastereómeros, usando preferentemente procedimientos cromatográficos, y/o (ii) la conversión de los compuestos (I) , (I-A) y (I-B) en sus respectivos hidratos, solvatos, sales y/o hidratos o solvatos de las sales por tratamiento con los disolventes y/o ácidos o bases correspondientes.

10 6. Compuesto como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento o prevención de enfermedades.

7. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.

8. El uso de la Reivindicación 7, en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer.

15 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la Reivindicación 9 que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11. La composición farmacéutica de la Reivindicación 10, en la que el agente terapéutico adicional es un agente antitumoral.

12. La composición farmacéutica como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 9 a 11 para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.