Derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral.

Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.

**Fórmula**

en la que:

X es un grupo heteroarilo o R3R4NCO-;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente -N ≥ o -CR11 ≥ ;

Y3 y Y4 pueden ser iguales o diferentes, y son cada uno -CR12 ≥ ;

A es un grupo representado por la fórmula general (2) a continuación o un grupo representado por lafórmula general (3) a continuación.

Derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral, y auna composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo, particularmente a un agente terapéuticopara un trastorno proliferativo de células.

Técnica anterior

Ya se ha revelado que los derivados de cumarina, es decir, los compuestos que tienen un esqueleto decumarina como estructura central, y en el que el esqueleto está derivatizado en diversas posiciones, tienendiferentes efectos farmacológicos dependiendo de la posición en la que se produzca una modificación química (Documento de no patente 31) . Por ejemplo, la warfarina, que tiene actividad antitrombogénica, es muy conocidacomo fármaco que tiene un esqueleto de cumarina (Documento de no patente 1) . Además, los derivados decumarina que ejercen actividad antitumoral actuando sobre diversas proteínas diana diferentes, o derivados decumarina que inhiben proteínas asociadas a actividad antitumoral, han sido obtenidos por modificación química endiferentes posiciones de la estructura central.

Se ha informado de un derivado de cumarina que ejerce actividad antitumoral inhibiendo sulfatasa esteroidea (Documentos de no patente 2 a 6) . Esto está actualmente en ensayo clínico. Este compuesto forma ungrupo cicloalquilo en las posiciones 3 y 4 del esqueleto de cumarina, y tiene un grupo sulfamato en la posición 7. Suaplicación para el cáncer de mama está siendo considerada desde el punto de vista de la acción farmacológica.

Además, en cuanto a los derivados de cumarina que ejercen actividad antitumoral mediante la unión alreceptor de estrógenos, se ha informado de un grupo de compuestos que tienen un sustituyente característico en laposición 4. Específicamente, allí se ha informado de un grupo de compuestos que tienen un grupo arilalquilo en laposición 4 y que tienen sustituyentes en las posiciones 3 y 7 (Documento de patente 1) , y un grupo de compuestosen los que un grupo fenilo está directamente unido al esqueleto en la posición 4, y que tienen un fenoxi grupo en laposición 3 (Documento de patente 2) .

Por tanto, en cuanto a un derivado de cumarina que presenta actividad inhibidora de Raf y que presentaactividad antitumoral en células, se ha informado de un compuesto que tiene un grupo 6-piraziniloxi en la posición 7 (Documento de patente 5) .

Además, se conocen varios derivados de cumarina cuyas proteínas diana son desconocidas, y que seinforma que presentan actividad antitumoral. Éstas incluyen un grupo de compuestos derivados de fuentes naturales (Documentos de no patente 7 a 12) , y un grupo de nuevos compuestos obtenidos por síntesis química (Documentosde no patente 13 a 23, 32 a 34) . En cuanto a los nuevos compuestos obtenidos por síntesis química se ha informadode, por ejemplo: un compuesto que tiene grupos alcoxi en las posiciones 5, 6 y 7 del esqueleto de cumarina (Documento de no patente 13) ; un compuesto que tiene un grupo alcoxi sólo en la posición 7 del esqueleto decumarina (Documento de no patente 14) ; un compuesto que tiene un grupo funcional enona en la posición 6 ó 7 delesqueleto de cumarina (Documento de no patente 15) ; un compuesto que tiene un grupo metilo en la posición 4 delesqueleto de cumarina, y sustituyentes en las posiciones 7 y 8 (Documento de no patente 16) ; un compuesto que tiene sustituyentes en todas las posiciones 4, 5, 6, 7 y 8 del esqueleto de cumarina (Documento de no patente 17) ; un compuesto en el que un grupo amida, grupo éster o grupo sulfonamida está directamente unido al esqueleto decumarina en la posición 3, y que tiene un sustituyente en la posición 6 u 8 (Documentos de no patente 18 y 19) ; uncompuesto en el que un grupo amida está directamente unido al esqueleto de cumarina en la posición 3, y que tiene un sustituyente en la posición 7 (Documento de patente 3 y Documento de no patente 20) ; un compuesto que tienesustituyentes en las posiciones 6 y 7 del esqueleto de cumarina (Documento de no patente 21) ; un compuesto quetiene un grupo hidroxi en la posición 7 del esqueleto de cumarina, y un grupo nitro en una posición apropiada de lasposiciones 3, 6 y 8 (Documentos de no patente 22 y 23) ; y un compuesto que tiene un grupo metoxi o hidroxi en laposición 7 del esqueleto de cumarina, un grupo fenilo en la posición 3 y un sustituyente en la posición 4.

También se ha informado de: un compuesto que tiene un sustituyente con un átomo de nitrógeno (grupodietilamino, etc.) en la posición 7, un grupo ciano en la posición 4 y un grupo heteroarilo en la posición 3 (opcionalmente sin sustituyente en la posición 4) (Documento de no patente 32) ; y un compuesto que tiene un grupoheteroarilo en la posición 3, y un grupo metilo, átomo de halógeno, grupo nitro, etc., en la posición 6, 7 u 8 (Documento de no patente 33) . También se ha informado de ejemplos de uso de un compuesto con una estructurade cumarina como ligando para un compuesto de Pd que tiene actividad antitumoral en células (Documento de nopatente 34) .

En cuanto a compuestos que presentan actividad inhibidora de proteína diana, y que es probable que tengan actividad antitumoral a pesar de la ausencia de un informe que trate de su actividad antitumoral, aquí se hainformado de derivados de cumarina que presentan actividad inhibidora de TNFa (Documento de patente 4 y Documentos de no patente 24 a 28) , actividad inhibidora de aromatasa (Documento de no patente 29) , actividadinhibidora de MEK (Documento de no patente 30) , o similares. En compuestos mencionados en estos informes, lossustituyentes se localizan en la posición 3, 4, 6 ó 7 del esqueleto de cumarina.

Como se ha descrito anteriormente, aunque se conocen varios derivados de cumarina que tienen actividadantitumoral, algunos de los compuestos presentan una actividad antitumoral suficientemente alta para ponerla enuso práctico como fármaco anticancerígeno. Por tanto, todavía se buscan enérgicamente más compuestos prácticosque tengan actividad antitumoral suficientemente alta.

Documento de patente 1: Publicación internacional WO 2000/039120 Documento de patente 2: Publicación internacional WO 2004/069820 Documento de patente 3: Publicación internacional WO 2003/024950 Documento de patente 4: Publicación internacional WO 2002/008217 Documento de patente 5: Publicación internacional WO 2006/067466 Documento de no patente 1: Ansell, J.; Bergqvist, D; Drugs 2004, 64, 1-5 Documento de no patente 2: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Chander, S. K.; Newman, S. P.; Ireson, C.; Ho, Y;

Grasso, A.; Leese, M. P.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432

Documento de no patente 3: Lloyd, M. D.; Pederick, R. L.; Natesh, R.; Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Achar y a, K. R.; Potter, B. V. L.; Biochem. J. 2005, 385, 715-720 Documento de no patente 4: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; Cancer Research 2000,

60, 3394-3396 Documento de no patente 5: Woo, L. W. L.; Howarth, N. M.; Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, B.

V. L.; J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083

Documento de no patente 6: Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351 Documento de no patente 7: Lopez-Perez, J. L.; Olmedo, D. A.; Olmo, E. D.; Vasquez, Y; Solis, P. N.;

Gupta, M. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373

Documento de no patente 8: Ito, C.; Itoigawa, M.; Mishina, Y.; Filho, V. C.; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371 Documento de no patente 9: Chen, Y-C.; Cheng, M-J.; Lee, S-J.; Dixit, A-K.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-

S.; Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811

Documento de no patente 10: Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P. A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K.; Tin-Wa, M.; Phytochemistr y 2003, 64, 535-541 Documento de no patente 11: Chaturvedula, V. S. P.; Schilling, J. K.; Kingston, D. G. I.; J. Nat. Prod. 2002,

65, 965-972

Documento de no patente 12: Madari, H.; Panda, D.; Wilson, L.; Jacobs, R. S.; Cancer Research 2003, 63, 1214-1220 Documento de no patente 13: Riveiro, M. E.; Shayo, C.; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe,

N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C.; Cancer Letters 2004, 210, 179-188

Documento de no patente 14: Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.; Suzuki, H.; Okada, Y; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull: 2002, 25, 244-246 Documento de no patente 15: Chen, Y-L.; Wang, T-C.; Tzeng, C-C.; Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197 Documento de no patente 16: Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.

[Fórmula química 1]

en la que: X es un grupo heteroarilo o R3R4NCO-; Y1 y Y2 son cada uno independientemente -N = o -CR11 = ; Y3 y Y4 pueden ser iguales o diferentes, y son cada uno -CR12 = ; A es un grupo representado por la fórmula general (2) a continuación o un grupo representado por la fórmula general (3) a continuación: [Fórmula química 2]

[Fórmula química 3]

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo carbamoílo o un grupo alquinilo C2-7 (en el que el grupo alquinilo C2-7 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo acilo C1-4) ;

R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;

R3, R4, R6, R7, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1-6 (en el que el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmentesustituido con un grupo seleccionado de un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupoalcoxi C1-6 y -NR13R14) ;

la combinación de R3 y R4, la combinación de R6 y R7 y la combinación de R9 y R10 pueden formar, junto

con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno;

R5, R8, R13 y R14 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;

R11 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo acilo C1-4, un grupo aciloxi C1-4 o -NR15R16;

R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y R15 y R16 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4.

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que R5 o R8 es un átomo de hidrógeno.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en el que R3, R4, R6, R7, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en el que X es un grupo tiazol-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo 2-piridilo o R3R4NCO- (en la que R3 y R4 tienen las mismas definiciones que antes) .

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que tanto R3 como R4 son un grupo metilo.

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en el que R2 es -CH3, -CH2F o -CH2CH3.

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que está seleccionado de:

éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido

dimetilcarbámico, éster 3- (3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil) -4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3-{2-fluoro-3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido

dimetilcarbámico, éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido

dimetilcarbámico, éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido

dimetilcarbámico,

éster 3- (3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil) -4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3- (aminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano,

éster 4-metil-3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 6-fluoro-4-metil-3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 3- (3- (N-metilsulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 3- (3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil) -4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 6-yodo-4-metil-3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 6-metil-4-metil-3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 6-ciano-4-metil-3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 4-metil-3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido

dimetilcarbámico,

éster 4-metil-3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 4-metil-3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 4-metil-3-{6- (metilaminosulfonil) aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 4-metil-3-{6- (metilaminosulfonil) aminopiridin-2-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 4-metil-3-{6- (metilaminosulfonil) aminopiridin-2-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3- (3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil) -4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3- (3-metilaminosulfonilaminobencil) -4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3- (3-metilaminosulfonilaminobencil) -6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 6-cloro-4-fluorometil-3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-fluorometil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 6-cloro-4-metil-3-{3- (dimetilaminosulfonil) aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3- (dimetilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 3- (3- (N- (2-cianoetil) sulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3- (3- (N- (2-hidroxietil) sulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,

éster 3- (3- (N- (2-metoxietil) sulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, clorhidrato de éster 3- (3- (N- (2-aminoetil) sulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico

de ácido dimetilcarbámico,

clorhidrato de éster 3- (3- (N- (N'-metil-2-aminoetil) metilsulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3- (3- (N-2, 2, 2-trifluoroetilsulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido

dimetilcarbámico,

éster 3- (3- (N-metoxisulfamoil) aminobencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 3- (3-carbamoilmetanosulfonilamino-bencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico, de ácido

éster 3- (3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico,

2. {2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7- (pirimidin-2-iloxi) -2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida, éster 3- (3-dimetilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil) -6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico,

2. {2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7- (tiazol-2-iloxi) -2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida, 3-{2-metil-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (etilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (isopropilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano,

3. {2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2- (ciclopropilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano,

3. {2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano,

3. {2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2- (ciclopropilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano,

3. {2- (ciclopropilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano,

3. {2- (ciclopropilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7- (tiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (4-cloropirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano,

3. {2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (2, 4-dimetoxipirimidin-6-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (benzotiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (5-bromotiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano,

3. {2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (4-cloropirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (2, 4-dimetoxipirimidin-6-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (benzotiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (5-bromotiazol-2-iloxi) -2-oxo-2H-1

benzopirano, 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirazin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano, y 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (piridin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano.

10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es: 3-{2-fluoro-3- (metilaminosulfonil) aminobencil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano,

11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es: 3-{2- (metilaminosulfonil) amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7- (pirimidin-2-iloxi) -2-oxo-2H-1-benzopirano.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismosegún una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como principio activo.

13. Un agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como principio activo.

14. El agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células según la reivindicación 13, en el que eltrastorno proliferativo de células es cáncer.

15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones1 a 11 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo de células.

16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 15, en el que eltrastorno proliferativo de células es cáncer.