Compuestos heterocíclicos y su uso en el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer.

Compuesto que tiene la fórmula II **Fórmula**

enantiómeros,

diastereómeros y sales del mismo, en la que

R1 y R2 son independientemente H o alcoxilo;

R4 y R4a son cada uno hidrógeno, o R4 y R4a se combinan para formar ≥O;

p está ausente o es un enlace;

X es -C(≥O)NH-, -NHC(≥O)NH- o -NHC(≥O);

R10 se selecciona independientemente en cada caso de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalquilo,cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, -NR8R9 o -C(≥O)NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente de maneraindependiente con uno o más R10;

n es 0, 1, 2 ó 3;

en el que el término "alquilo", o bien solo o bien dentro de otros términos, indica radicales lineales o ramificados quetienen de uno a doce átomos de carbono.

Compuestos heterocíclicos y su uso en el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer.

Esta invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones y usos para el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer.

Las proteína cinasas representan un gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, Akt, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, P38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.

Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) .

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; denominado originariamente “factor de permeabilidad vascular”, VPF) , junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996) ) .

El VEGF es una glicoproteína dimérica, de 46 kDa, con puente disulfuro, relacionada con el “factor de crecimiento derivado de plaquetas” (PDGF) ; se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; presenta actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo córnea de conejo) ; es quimiotáctico para monocitos y células endoteliales; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que presentan una actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia del VEGF, tales como “factor de crecimiento placentario” (PlGF) y VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios similares a inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan grandes niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de una manera paracrina y a través del suministro de sangre mejorado, acelera el crecimiento tumoral. La expresión VEGF aumentada podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibe la actividad de VEGF o la expresión de VEGF. Esto se consiguió con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibieron la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques llevaron a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.

La angiogénesis se considera como un prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, depende de este modo de la angiogénesis para su crecimiento después de haber alcanzado un determinado tamaño.

Tres mecanismos principales desempeñan una parte importante en la actividad de inhibidores de angiogénesis frente a tumores: 1) la inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avascular, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se consigue entre muerte celular y proliferación; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo de sangre hacia y desde tumores; y 3) inhibición de proliferación celular endotelial, de este modo evitando el efecto de estimulación de crecimiento paracrino que ejerce sobre el tejido circundante mediante las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001) .

Los VEGF son únicos porque son los únicos factores de crecimiento angiogénico que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. En efecto, la hiperpermeabilidad vascular y edema que están asociados con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por medio de la producción de VEGF.

Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una marcada regulación por incremento de VEGF en numerosos tejidos, por tanto situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio normalmente provocan respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, que está a menudo acompañada por diapédesis, pueden dar como resultado deposición de matriz excesiva, proliferación estromal anómala, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de angiogénesis se han convertido en una diana terapéutica importante.

Un trabajo reciente sobre la relación entre la inhibición de angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión del tumor muestra gran promesa en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997) ) , especialmente el uso de inhibidores de angiogénesis múltiple en comparación con el efecto de un único inhibidor. La angiogénesis puede estimularse mediante HGF, así como con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) .

La angiogénesis, el proceso de brote de vasos sanguíneos nuevos de la vasculatura existente y la arteriogénesis, la remodelación de vasos pequeños en vasos de conductos más grandes son ambas aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación de tejido, cicatrización de heridas, recuperación de isquemia tisular y ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de estados patológicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de degeneración macular, y ciertas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de angiogénesis bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatía. Además, el desarrollo de tejido pannus patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse mediante inhibidores de angiogénesis.

La capacidad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula II

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, en la que

R1 y R2 son independientemente H o alcoxilo;

R4 y R4a son cada uno hidrógeno, o R4 y R4a se combinan para formar =O;

p está ausente o es un enlace;

X es -C (=O) NH-, -NHC (=O) NH-o -NHC (=O) ;

R10

se selecciona independientemente en cada caso de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalquilo, 10 cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, -NR8R9 oC (=O) NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más R10;

n es 0, 1, 2 ó 3;

en el que el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos, indica radicales lineales o ramificados que tienen de uno a doce átomos de carbono;

el término “alquenilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a doce átomos de carbono;

el término “alquinilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a doce átomos de carbono;

el término “alcoxilo” indica radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo de uno a diez átomos de carbono;

el término “arilo”, solo o en combinación, indica un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, en

el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada, y en el que dicho grupo “arilo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, alcoxilo y alquilamino C1-6;

el término “heterociclo” indica radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en los que los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno, pero no incluye anillos que

contienen partes de -O-O-, -O-S-o -S-S-, y en el que dicho grupo “heterociclo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-6, aralquilo C1-6, oxo, alcoxilo C1-6, amino y alquilamino C1-6; y

el término “heteroarilo” indica radicales de anillo que contienen heteroátomos insaturados, en los que los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno, pero no incluye anillos que contienen partes de -O-O-,

-O-S-o -S-S-, y en el que dicho grupo “heterociclo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-6, aralquilo C1-6, oxo, alcoxilo C1-6, amino y alquilamino C1-6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 y R2 son independientemente H o alcoxilo; R10

se selecciona independientemente en cada caso de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, -NR8R9 o5 C (=O) NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más R10;

en el que el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos, indica radicales lineales o ramificados que 10 tienen de uno a seis átomos de carbono;

el término “alquenilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a seis átomos de carbono;

el término “alquinilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a seis átomos de carbono;

el término “alcoxilo” indica radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo de uno a seis átomos de carbono;

el término “arilo”, solo o en combinación, indica fenilo; y

el término “cicloalquilo” indica anillos carbocíclicos C3-C6 saturados.

3. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de

4. Compuesto que tiene la fórmula III

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, en la que R4 y R4a son cada uno hidrógeno, o R4 y R4a se combinan para formar =O;

p está ausente o es un enlace;

X es -C (=O) NH-, -NHC (=O) NH-o -NHC (=O) ;

R10

se selecciona independientemente en cada caso de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, -NR8R9 oC (=O) NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más R10;

n es 0, 1, 2 ó 3;

en el que el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos, indica radicales lineales o ramificados que tienen de uno a doce átomos de carbono;

el término “alquenilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a doce átomos de carbono;

el término “alquinilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a doce átomos de carbono;

el término “alcoxilo” indica radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo de uno a diez átomos de carbono;

el término “arilo”, solo o en combinación, indica un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada, y en el que dicho grupo “arilo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, alcoxilo y alquilamino C1-6;

el término “heterociclo” indica radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en los que los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno, pero no incluye anillos que contienen partes de -O-O-, -O-S-o -S-S-, y en el que dicho grupo “heterociclo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-6, aralquilo C1-6, oxo, alcoxilo C1-6, amino y alquilamino C1-6; y

el término “heteroarilo” indica radicales de anillo que contienen heteroátomos insaturados, en los que los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno, pero no incluye anillos que contienen partes de -O-O-, -O-S-o -S-S-, y en el que dicho grupo “heterociclo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-6, aralquilo C1-6, oxo, alcoxilo C1-6, amino y alquilamino C1-6.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que

R10

se selecciona independientemente en cada caso de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, -NR8R9 oC (=O) NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más R10;

en el que el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos, indica radicales lineales o ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono;

el término “alquenilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a seis átomos de carbono;

el término “alquinilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a seis átomos de carbono;

el término “alcoxilo” indica radicales lineales o ramificados que contienen oxi que tienen cada uno partes de alquilo de uno a seis átomos de carbono;

el término “arilo”, solo o en combinación, indica fenilo; y

el término “cicloalquilo” indica anillos carbocíclicos C3-C6 saturados.

6. Compuesto según la reivindicación 4, seleccionado de

7. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según las reivindicaciones 1-6.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en: tratamiento del cáncer en un sujeto; tratamiento de la angiogénesis en un sujeto; tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación en un mamífero; reducción del flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto; reducción del tamaño de un tumor en un sujeto; tratamiento de la retinopatía diabética en un sujeto; tratamiento de la inflamación en un mamífero; inhibición de la activación de células T en un mamífero; tratamiento de la artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un mamífero; tratamiento para un trasplante de órgano, del rechazo agudo de un trasplante o heteroinjerto u homoinjerto, o para la inducción de la tolerancia a un trasplante en un mamífero; tratamiento de lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un mamífero; tratamiento de la esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezar y , dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para: tratamiento del cáncer en un sujeto; tratamiento de la angiogénesis en un sujeto; tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación en un mamífero; reducción del flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto; reducción del tamaño de un tumor en un sujeto; tratamiento de la retinopatía diabética en un sujeto; tratamiento de la inflamación en un mamífero; inhibición de la activación de células T en un mamífero; tratamiento de la artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un mamífero; tratamiento para un trasplante de órgano, del rechazo agudo de un trasplante o heteroinjerto u homoinjerto, o para la inducción de la tolerancia a un trasplante en un mamífero; tratamiento de lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un mamífero; tratamiento de la esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eccema, enfermedad

de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezar y , dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero.

10. Compuesto para su uso según la reivindicación 8 o uso según la reivindicación 9, para el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende una combinación con un compuesto seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y diversos agentes.