Compuestos de pirazol-amina útiles como inhibidores de quinasas.

Un compuesto seleccionado entre: **Fórmula**

o una sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de pirazol-amina útiles como inhibidores de quinasas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos derivados de pirazol útiles para el tratamiento de afecciones asociadas a la p38quinasa. La presente invención se refiere de forma adicional a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención útil para el tratamiento de afecciones asociadas a la p38 quinasa, y a compuestos de la presente invención para su uso en la inhibición de la actividad de la p38 quinasa en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Un gran número de citoquinas participa en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a. La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, shock por endotoxinas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henr y et al., Drugs Fut., Vol. 24 (1999) , en pág. 1345-54; Salituro et al., Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999) , en pág. 807-823]. Las evidencias en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de las citoquinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente a TNF-a (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., Vol. 34 (1995) , en pág. 334-42], y a la proteína de fusión Fc-receptor soluble del TNF-a (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999) , en pág. 478-86].

La biosíntesis de TNF-a se produce en muchos tipos de células en respuesta a estímulos externos, tales como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso, o un traumatismo. Mediadores importantes de la producción de TNF-a incluyen las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) , una familia de Ser/Thr proteínas quinasas que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las MAP quinasas se activan en respuesta a diversos estímulos de estrés, incluyendo, pero sin limitarse a, citoquinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta, y shock osmótico.

Una MAP quinasa importante es la p38 quinasa, también conocida como proteína de unión del fármaco antiinflamatorio supresor de citoquinas (CSBP) o IK. La activación de la p38 requiere una doble fosforilación de las quinasas MAP quinasa cadena arriba (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isoenzimas de la p38. Existen cuatro isoformas conocidas de la p38, es decir, p38-a, p38-º, p38-y, y p38-5. Las isoformas a y º se expresan en células inflamatorias y son mediadores claves en la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y º en las células da como resultado unos niveles reducidos de la expresión de TNF-a. Además, la administración de inhibidores de p38a y º en mode los animales de enfermedad inflamatoria ha establecido la eficacia de los inhibidores de la p38 en el tratamiento de esas enfermedades. La presente invención proporciona compuestos derivados de pirazol, útiles como inhibidores de quinasas, en particular, como inhibidores de la p38 quinasa.

El documento WO 01/21591 desvela diversos derivados de pirazol que son inhibidores de la MAP quinasa p-38.

Sumario de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, o a una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o estereoisómero de los mismos, cuyos compuestos son útiles como inhibidores de quinasas, en particular, inhibidores de la p38 quinasa.

La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, o a una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o estereoisómero de los mismos, para su uso en terapia, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Descripción adicional de la invención

Los aspectos adicionales de la presente invención serán evidentes para los expertos en la metería tras la lectura de la divulgación del presente documento.

El término "selectivo", como se usa en el presente documento en referencia a la capacidad de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de la p38, significa que el compuesto en cuestión posee un nivel de actividad, como se mide en ensayos enzimáticos para la inhibición de la p38 a/º quinasa, que es considerablemente mayor que la actividad del compuesto en la inhibición de una pluralidad de otras quinasas que se encuentran dentro de las familias del quinoma humano completo. El término "actividad considerablemente mayor" incluye la actividad de al menos un compuesto que tiene una actividad 500 veces mayor o superior en la inhibición de la enzima p38 a/º en comparación con la actividad del compuesto en la inhibición de otras quinasas, por ejemplo, en comparación con la actividad del compuesto en la inhibición de aproximadamente otras veinticinco o más quinasas, en otro ejemplo, en comparación con aproximadamente otras cincuenta o más quinasas, y aún en otro ejemplo, en comparación con aproximadamente otras 100 o más quinasas. De esta manera, un inhibidor selectivo de la p38, como se define en el

presente documento de acuerdo con una realización, inhibirá la isoforma a de la p38 quinasa, la isoforma de la p38 quinasa, y/o tanto la forma a como la forma de la p38 quinasa, al menos 500 veces más de lo que inhibirá cualquiera de una pluralidad de otras quinasas. De esta manera, por ejemplo, considerando una realización que involucra la comparación con una muestra de otras veinticinco quinasas, los compuestos selectivos de la p38 tendrán una actividad 500 veces mayor en la inhibición de la p38 a/ quinasa en comparación con cualquiera de cada una de las otras veinticinco quinasas consideradas de forma individual (por ejemplo, en una comparación una frente a otra) . En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen al menos una actividad aproximadamente 1000 veces mayor en la inhibición de la p38 a/ quinasa en comparación con otras quinasas, por ejemplo, en comparación con aproximadamente otras veinticinco o más, aproximadamente otras cincuenta o más, y en aún otro ejemplo, en comparación con aproximadamente otras 100 o más quinasas. En aún otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen al menos una actividad aproximadamente 5.000 veces mayor en la inhibición de la p38 a/ quinasa en comparación con otras quinasas, por ejemplo, en comparación con aproximadamente otras veinticinco o más quinasas, aproximadamente otras cincuenta

o más quinasas, y en aún otro ejemplo, en comparación con aproximadamente otras 100 o más quinasas. El término "altamente selectivo", como se usa en el presente documento, significa que el compuesto en cuestión tiene al menos una actividad aproximadamente 10.000 veces mayor en la inhibición de la enzima p38 a/ quinasa en comparación con al menos otras treinta quinasas, más preferentemente, en comparación con al menos otras aproximadamente cincuenta o más quinasas. Cuando se hace referencia en el presente documento a "otras quinasas", el solicitante pretende referirse a quinasas conocidas en el campo distintas de las p38 a/ quinasas. Por ejemplo, se identifican diversas quinasas y familias de quinasas conocidas distintas a la p38 a/ quinasa en el documento WO 02/062804, y en Manning, G. et al., The Protein Kinase Complement of the Human Genome, Science (Washington, DC, Estados Unidos de América) (2002) , 298 (5600) , en pág. 1912-1916, 1933-1934. De esta manera, "otras quinasas", como se identifican en el presente documento, pueden incluir, sin limitación, una o más quinasas seleccionadas entre las siguientes quinasas y/o familia de quinasas: CaMK1, CaMK2, CDK, DAPK, EMT, FGF, FMS, GSK3, LCK, PDGF-R, PKA, PCK, RAF, RIPK, LIMK-1, SYK, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, JAK, raf1, MEK1, EGF-R, RSK/RSK, IGF-R, IRAK, VEGF-R, P13K, PDK, HIPK, STKR, BRD, Wnk, NKF3, NKF4, NKF5, quinasa Weel, Src, Abl, ILK, MK-2, IKK-2, RIPK, Cdc7, Ste11, Ste20, Ste7, Tec, Trk, y/o Nek, etc. La lista anterior de otras quinasas es ejemplar y no limitante. Manning identificó 518 proteínas quinasas, y el solicitante pretende incorporar cada una de estas 518 proteínas quinasas distintas de la p38 quinasa en la definición del término "otras quinasas" como se usa en el presente documento.

Existen muchos ensayos enzimáticos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre:

o una sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto seleccionado entre o una sal, solvato, estereoisómero o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal, solvato, estereoisómero o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal, solvato, estereoisómero o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en la que el trastorno inflamatorio está seleccionado entre el grupo que consiste en asma, síndrome de distrés respiratorio en adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto frente a huésped, aterosclerosis, dolor, y artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis.