Un compuesto de isoquinolina representado por la fórmula (I) o (II) siguiente

en la que R1 es un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono;

R2 es un átomo de hidrógeno;

D es nulo;

R3 es un grupo seleccionado de las fórmulas (a) y (d), en las que m es un número entero de 1 a 3, R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene opcionalmente sustituyente(s), heteroarilo que tiene opcionalmente sustituyente(s), arilalquilo que tiene opcionalmente sustituyente(s), heteroarilalquilo que tiene opcionalmente sustituyente(s), R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y -X-Y-Z- es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) a (g), en el que, en las fórmulas (e) a (g), R3' tiene las fórmulas (a) o (b), en las que R4, R5, y m son como se definieron anteriormente y M es -CH-, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, D' es nulo o alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R6 es un átomo de hidrógeno o metilo;

una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo.

Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de isoquinolina tal como se describe mediante la fórmula I y II de la reivindicación 1, y a un agente farmacéutico que contiene el mismo como ingrediente activo para la profilaxis y/o el tratamiento del infarto cerebral agudo.

Técnica Antecedente

La poli (ADP-ribosa) polimerasa, abreviada "PARP" más adelante en la presente memoria, es una enzima intranuclear que utiliza el nucleótido de nicotinamida (NAD) como sustrato, escinde el enlace entre nicotinamida y ribosa, transfiere el residuo de ADP-ribosa a una proteína, y provoca la polimerización por adición de varios residuos de ADPribosa. Esta enzima es atractiva como enzima relacionada con la apoptosis, que se considera que se activa mediante el reconocimiento de la mella en el ADN dañado por un radical libre, tal como monóxido de nitrógeno, oxígeno activo y similares, que se produce en la lesión durante la isquemia, y tiene un papel primordial para contribuir a la reparación del ADN.

En los últimos años se ha considerado que la activación de PARP disminuye el NAD intracelular, se consume una gran cantidad de ATP para compensar esa disminución, como resultado de lo cual se agota la energía intracelular, y la célula termina muriendo. En un experimento mediante el uso de un ratón con inactivación génica de PARP, se ha evidenciado que las células neuronales cultivadas muestran resistencia a los trastornos debidos al monóxido de nitrógeno, aminoácidos excitadores tales como NMDA (N-metil-D-aspartato) y similares, y que muestran un efecto protector extraordinario inhibiendo el infarto cerebral en, como mínimo, el 80% en un modelo de isquemia cerebral (Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997) ) .

Sin embargo, ninguno de los inhibidores de PARP informados hasta la fecha se ha sometido a un ensayo clínico como agente terapéutico para el infarto cerebral. Como inhibidores de PARP informados hasta la fecha, por ejemplo, se conocen los derivados de 3, 4-dihidro-2H-isoquinolina sustituidos en posición 5 (documento EP-A-355750) , derivados de 1, 11b-dihidrobenzopirano[4.3.2-de]isoquinolin-3-ona (documento WO99/11645) , 3, 4-dihidro-5-[4- (1-piperidinil) -butoxi]-1 (2H) -isoquinolina (documentos WO99/08680 y WO99/11649) , derivados de pirimidina (documento WO00/42025) , derivados de bencimidazol (documentos WO00/64878 y WO00/68206) , derivados de ftalazina (documentos WO00/67734, WO00/44726 y WO 01/79184) , derivados de quinazolinona (documentos WO02/48117 y WO02/44157) y similares, pero la actividad inhibitoria de PARP de los mismos no es muy intensa.

Además, el documento JP-B-S46-12454 describe derivados de isoquinolina que tienen una acción analgésica y una acción hipoglucémica, el documento de EE.UU. nº 4.113.731 describe un método de producción de derivados de 3Hpirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) ona, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull., Vol. 19 (Nº 11) , 1971, pág. 2414) describe 2-metil-4-dimetilaminometilisoquinolin-1-ona, YAKUGAKU ZASSHI (Vol. 91 (Nº 12) , pág. 1279, 1971) describe 3-amino-4-acetil-2H-isoquinolin-1-ona, los documentos JP-A-52-156875 y JP-A-52-156875 describen un método de producción de derivados de 4-dialquilaminometil-2H-isoquinolin-1-ona, y el documento JP-B-S5484597 describe derivados de isoquinolin-1-ona condensados. Finalmente, el documento EP-A-005745 describe compuestos heterocíclicos tricíclicos o bifusionados que son adecuados como agentes anti-inflamatorios, depresores del SNC y ansiolíticos, y G. Winters et al, Tet. Letters 44:3877-78 (1978) describe la síntesis de isoquinolinas fusionadas mediante ciclación térmica.

Sin embargo, ninguno de estos compuestos tiene en cuenta la actividad inhibitoria de PARP.

[referencia de patente 1] documento EP 355750 A [referencia de patente 2] documento WO99/11645 [referencia de patente 3] documento WO99/08680 [referencia de patente 4] documento WO99/11649 [referencia de patente 5] documento WO00/42025 [referencia de patente 6] documento WO00/64878 [referencia de patente 7] documento WO00/68206 [referencia de patente 8] documento WO00/67734 [referencia de patente 9] documento WO00/44726 [referencia de patente 10] documento WO01/79184 [referencia de patente 11] documento WO02/48117 [referencia de patente 12] documento WO02/44157 [referencia de patente 13] documento JP-B-S46-12454 [referencia de patente 14] nº de EE.UU. 4.113.731 [referencia de patente 15] documentos JP-A-S52-156875 y JP-A-52-1568876 [referencia de patente 16] documento JP-B-S54-84597

[referencia de patente 17] documento EP-A-005745 [referencia no de patente 1] Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997) [referencia no de patente 2] Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull., Vol. 19 (Nº 11) , 1971, pág. 2414)

[referencia no de patente 3] YAKUGAKU ZASSHI (Vol. 91 (Nº 12) , pág. 1279, 1971) [referencia no de patente 4] G. Winters et al, Tet. Letters 44:3877-3878 (1975)

Descripción de la Invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene una actividad inhibitoria de PARP y que es útil como agente terapéutico para el infarto cerebral, en particular como agente terapéutico para el infarto cerebral agudo. Los presentes inventores han llevado a cabo estudios exhaustivos y han descubierto que un compuesto de isoquinolina representado por la siguiente fórmula (I) y (II) , una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente activa del mismo, un hidrato del mismo, y un solvato del mismo tienen una actividad inhibito

ria de PARP potente, que dio como resultado la consecución de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente:

(1) un compuesto de isoquinolina representado por la siguiente fórmula (I) o (II)

en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 25 a 4 átomos de carbono;

R2 es un átomo de hidrógeno;

D es nulo; 30

R3 es un grupo seleccionado de las fórmulas (a) y (d) , en las que m es un número entero de 1 a 3, R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , heteroarilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , arilalquilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , heteroarilalquilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que 45 tiene 1 a 4 átomos de carbono; y -X-Y-Z-es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) a (g) , en el que, en las fórmulas (e) a (g) , R3' tiene las fórmulas (a) o (b) , en las que R4, R5, y m son como se definieron anteriormente y M es -CH-, un átomo de nitrógeno o un átomo 10 de oxígeno, D' es nulo o alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R6 es un átomo de hidrógeno o metilo;

una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo.

(2) El compuesto de isoquinolina del punto (1) anteriormente mencionado, en el que, en la fórmula (I) o (II) , R3 es un grupo representado por la fórmula (a) , en la que m es un número entero de 1 a 3, R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y 30 -X-Y-Z-es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) y (f) , en el que, en las fórmulas (e) y (f) , R3' es (a) para R3 (R4, R5 o m para R3' son como se definieron para R4, R5 o m para R3 en este punto (2) ) , 35 D' es nulo, y R6 es un átomo de hidrógeno o metilo;

una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo.

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo o metoxi;

45 R3 es un grupo representado por la fórmula (a) , en la que m es 2, R4 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo o 2-hidroxietilo, y 50 R5 es un átomo de hidrógeno; y -X-Y-Z-es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) y (f) , en el que, en las fórmulas (e) y (f) , R3' es (a) para R3 (R4, R5 o m para R3'... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de isoquinolina representado por la fórmula (I) o (II) siguiente en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 10 a 4 átomos de carbono; R2 es un átomo de hidrógeno; D es nulo; 15 R3 es un grupo seleccionado de las fórmulas (a) y (d) , en las que m es un número entero de 1 a 3, R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos 25 de carbono, arilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , heteroarilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , arilalquilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , heteroarilalquilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; .

30. X-Y-Z-es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) a (g) , en el que, en las fórmulas (e) a (g) , R3' tiene las fórmulas (a) o (b) , en las que R4, R5, y m son como se definieron anteriormente y M es -CH-, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, D' es nulo o alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R6 es un átomo de hidrógeno o metilo; una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo.

2. El compuesto de isoquinolina de la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I) o (II) , R3 es un grupo representado por la fórmula (a) , en la que m es un número entero de 1 a 3, R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y -X-Y-Z-es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) y (f) , en el que, en las fórmulas (e) y (f) , R3' es (a) para R3 (R4, R5 o m para R3' son como se definieron para R4, R5 o m para R3 en esta reivindicación) , D' es nulo, y R6 es un átomo de hidrógeno o metilo;

una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo.

3. El compuesto de isoquinolina de la reivindicación 1 ó 2, en el que, en la fórmula (I) o (II) , R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo o metoxi; R3 es un grupo representado por la fórmula (a) , en la que m es 2, R4 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo o 2-hidroxietilo, y R5 es un átomo de hidrógeno; y -X-Y-Z-es un grupo seleccionado de las fórmulas (e) y (f) , en el que, en las fórmulas (e) y (f) , R3' es (a) para R3 (R4, R5 o m para R3' son como se definieron para R4, R5 o m para R3 en esta reivindicación) , D' es nulo, y R6 es un átomo de hidrógeno o metilo;

una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo.

4. El compuesto de isoquinolina de la reivindicación 1, que se selecciona de (196) 8-fluoro-4- (1-metilpiperidin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (197) 6-fluoro-4- (1-metilpiperidin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (199) (R) -7-fluoro-3-metil-1-[ (3-hidroxipirrolidin-1-il) metil]-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (200) (S) -7-fluoro-3-metil-1-[ (3-hidroxipirrolidin-1-il) metil]-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (201) 7-metoxi-4- (1-metilpiperidin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (202) 4- (1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (203) 7-metil-4- (1-metilpiperidin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (205) 4- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (206) 4- (1-bencil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (207) 4- (1-isopropil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (208) 4- (1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (209) 1- (1-metilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (210) 1- (1-etilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (211) 1- (1-isopropilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (212) 7-fluoro-4- (1-etilpiperidin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (213) 7-fluoro-4- (1-isopropilpiperidin-4-il) -2H-isoquinolin-1-ona, (221) hidrocloruro de 7-fluoro-1- (piperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (222) 7-fluoro-1- (1-metilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (223) 1- (1-etilpiperidin-4-il) -7-fluoro-3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (224) 7-fluoro-1- (1-isopropilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (225) 7-fluoro-1- (1-propilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (226) 1- (1-propilpiperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (227) hidrocloruro de 1- (piperidin-4-il) -3-metil-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5 (4H) -ona, (228) hidrocloruro de 7-fluoro-3-metil-1-[ (piperidin-4-il) metil]-3, 4-dihidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (229) 7-fluoro-3-metil-1-