Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula,

y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

en la que:

J es independientemente -NRN1-;

RN1 es independientemente -H o -Me;

RN2 es independientemente -H o -Me;

Y es independientemente -CH ≥ ;

Q es independientemente -O-;

cada uno de RP1, RP2, RP5 y RP4 es independientemente -H, -Me, -CF3, -F o -Cl;

el grupo A-L- es independientemente A-NH-C( ≥ O)-NH-, A-C( ≥ O)-NH- o A-N H-C( ≥ O)-;

A es independientemente fenilo o pirazolilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados de: -(C ≥ O)NH2, -(C ≥ O)NMe2, -(C ≥ O)NEt2, -(C ≥ O)N(iPr)2, -(C ≥ O)N(CH2CH2OH)2, -(C ≥ O)-morfolino, -(C ≥ O)NHPh, -(C ≥ O)NHCH2Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -20 OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2, -OCH2CH2-morfolino, -OCH2CH2-piperazino, -OCH2CH2-pirrolidino, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -NH(C ≥ O)Me, -NH(C ≥ O)Et, -NH(C ≥ O)nPr, -NH(C ≥ O)Ph, -NHC( ≥ O)CH2Ph, -NMe(C ≥ O)Me, -NMe(C ≥ O)Et, -NMe(C ≥ O)Ph, -NMeC( ≥ O)CH2Ph, -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -SO2NH2, O2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2 -SO2NEt2 -SO2-25 morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph, -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -iPe, ter-Pe, neo-Pe, -cPr, -cHex, -CH ≥ CH2, -CH2-CH ≥ CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -30 CH2CH2F, -CH2CHF2, H2CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2-morfolino, -CH2CH2-piperazino, -CH2CH2-pirrolidino, y ≥ O;

o:

A es un grupo pirazolilo seleccionado de grupos de las siguientes fórmulas:

en las que:

RPY es independientemente alquilo C1-7 saturado; y

RN3 es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OCF3, -Me y -CF3.

Compuestos de imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona y análogos de los mismos como compuestos terapéuticos contra el cáncer.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere generalmente al campo de los compuestos terapéuticos para tratar afecciones proliferativas, cáncer, etc., y más específicamente a ciertos compuestos de imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona y análogos de los mismos que, entre otros, inhiben la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y describe el uso de tales compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la actividad de RAF (por ejemplo, B-RAF) , para inhibir la actividad de receptores tirosina cinasa (RTK) , para inhibir la proliferación celular y en el tratamiento de enfermedades y afecciones que mejoran por la inhibición de RAF, RTK, etc., afecciones proliferativas tales como cáncer (por ejemplo, cáncer colorrectal, melanoma) , etc.

ANTECEDENTES

Varias patentes y publicaciones se mencionan en este documento con el fin de describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la materia al que se refiere la invención.

En toda esta memoria descriptiva, que incluye las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera de otro modo, la palabra “comprenden”, y variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, referencia a “un vehículo farmacéutico” incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.

Los intervalos se expresan frecuentemente en este documento como desde “aproximadamente” un valor particular y/o hasta “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo tal, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Similarmente, si se expresan valores como aproximaciones, por el uso del antecedente “aproximadamente”, se entenderá que el valor particular forma otra realización.

RAF, afecciones proliferativas y cáncer [0006] Mutaciones en genes que controlan directamente o indirectamente el crecimiento y la diferenciación celular se consideran generalmente que son la causa principal del cáncer. Los tumores malignos se desarrollan mediante una serie de cambios progresivos escalonados que conducen a la pérdida de la característica de control del crecimiento de células cancerosas, es decir, proliferación no regulada continua, la capacidad para invadir tejidos de alrededor y la capacidad para metastatizar a diferentes sitios del órgano. Estudios cuidadosamente controlados in vitro han ayudado a definir los factores que caracterizan el crecimiento de células normales y neoplásicas y han conducido a la identificación de proteínas específicas que controlan el crecimiento y la diferenciación celular.

RAF es una diana clave en la dirección 3' para la ras GTPasa y media en la activación de la cascada de la cinasa MAP que consiste en raf-MEK-ERK. La ERK activada es una cinasa que posteriormente elige como diana varias proteínas responsables de mediar en, entre otras cosas, el crecimiento, la supervivencia y las funcionesde transcripción de la ruta. Éstos incluyen los factores de transcripción ELK1, C-JUN, la familia Ets (incluyendo Ets 1, 2 y 7) y la familia FOS. La ruta de transducción de señales de ras-raf-MEK-ERK se activa en respuesta a muchos estímulos de células que incluyen factores de crecimiento tales como EGF, PDGF, KGF etc. Debido a que la ruta es una diana importante para la acción de factores de crecimiento, se ha encontrado que la actividad de raf-MEK-ERK se regula por incremento en muchos tumores dependientes de factor. La observación de que aproximadamente el 20 % de todos los tumores ha experimentado una mutación activante en una de las proteínas ras indica que la ruta es más ampliamente importante en tumorigénesis. Hay cada vez más pruebas de que las mutaciones activantes en otros componentes de la ruta también se producen en tumores humanos. Esto es cierto para RAF.

La familia de oncogenes de RAF incluye tres genes altamente conservados llamados A-RAF, B-RAF y C-RAF (también llamado Raf-1) . Los genes de RAF codifican proteínas cinasas que se cree que desempeñan importantes funciones reguladoras en los procedimientos de transducción de señales que regulan la proliferación celular. Los genes de RAF codifican proteínas cinasas específicas para serina-treonina altamente conservadas, que son reclutadas a la membrana plasmática tras la unión directa a las proteínas de unión a nucleótidos de guanina pequeños de Ras y éste es el evento de iniciación en la activación de RAF. Las proteínas RAF son parte de una ruta de transducción de señales que se cree que consiste en receptores tirosina cinasas, p21 Ras, proteínas cinasas RAF, cinasas Mek1 (activador de ERK o MAPKK) y cinasas ERK (MAPK) , que por último lugar fosforilan varios sustratos celulares, que incluyen factores de transcripción. La señalización por esta ruta puede mediar en la diferenciación, proliferación o transformación oncogénica en diferentes contextos celulares. Por tanto, se cree que las cinasas RAF desempeñan una función fundamental en la ruta de transducción de señales celulares normales, acoplando una multitud de factores de crecimiento a su efecto neto, la proliferación celular. Debido a que las proteínas RAF son efectores directos en la dirección 3' de la función de proteínas ras, se cree que las terapias dirigidas contra cinasas RAF son útiles en el tratamiento de tumores dependientes de ras.

Las cinasas RAF están diferencialmente reguladas y expresadas; C-RAF es la más minuciosamente caracterizada y se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que se han examinado. También parece que A-RAF y B-RAF son ubicuas, pero se expresan más altamente en tejidos urogenitales y de cerebro, respectivamente. Debido a que B-RAF se expresa altamente en tejidos neurales, una vez se creyó que estaba limitada a estos tejidos, pero desde entonces se ha encontrado que se expresa más ampliamente. Aunque todas las proteínas RAF pueden unirse a Ras activa, B-raf es la más fuertemente activada por Ras oncogénica, y puede ser la diana primaria de Ras oncogénica en células transformadas.

Pruebas recientes indican que la activación mutacional de B-RAF se encuentra en varios tumores diferentes que incluyen más del 65 % de melanomas malignos, más de un 10 % de cánceres colorrectales (Davies, H. y col., 2002, Nature, vol. 417, pág. 949 – 954; Rajagopalan, H. y col., 2002, Nature, vol. 418, pág. 934) , cánceres de ovario (Singer, G. y col., 2003, J. Natl. Cancer Inst., vol. 95, pág. 484 – 486) y cánceres papilares tiroideos (Brose, M. y col., 2002, Cancer Res., vol. 62, pág. 6997 – 7000; Cohen, Y. y col., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 44, pág. 2876 – 2878) . Se ha identificado una gama de diferentes mutaciones de B-RAF en diferentes tumores, siendo la más común una mutación V600E en el llamado bucle de activación del dominio cinasa (Davies, H. y col., 2002, Nature, vol. 417, pág. 949 – 954) .

Otras mutaciones de B-RAF encontradas asociadas a cánceres humanos pueden no necesariamente activar B-RAF directamente, pero regulan por incremento la actividad de la ruta de ras-raf-MEK-ERK por mecanismos que no son completamente entendidos, pero que pueden implicar interferencia con otras isoformas de RAF, tales como A-RAF (Wan, P. y col., 2004, Cell, vol. 116, pág. 855 – 867) . En tales casos, la inhibición de la actividad de RAF seguiría siendo un objetivo beneficioso en el tratamiento contra el cáncer.

Además del enlace entre B-RAF y ciertos cánceres, hay una cantidad significativa de pruebas para indicar que una inhibición más amplia de la actividad de RAF podría ser beneficiosa como terapia antitumoral. El bloqueo de la ruta al nivel de B-RAF sería eficaz en contrarrestar la regulación por incremento de esta ruta producida por mutaciones de ras tumorigénicas y también en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

en la que:

J es independientemente -NRN1-; RN1 es independientemente -H o -Me; RN2 es independientemente -H o -Me; Y es independientemente -CH = ; Q es independientemente -O-;

cada uno de RP1, RP2, RP5 y RP4 es independientemente -H, -Me, -CF3, -F o -Cl; el grupo A-L- es independientemente A-NH-C ( = O) -NH-, A-C ( = O) -NH- o A-N H-C ( = O) -; A es independientemente fenilo o pirazolilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados de: - (C = O) NH2, - (C = O) NMe2, - (C = O) NEt2, - (C = O) N (iPr) 2, - (C = O) N (CH2CH2OH) 2, - (C = O) -morfolino, - (C = O) NHPh, - (C = O) NHCH2Ph, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -O (iPr) , -O (tBu) , -OPh, OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N (iPr) 2, -OCH2CH2-morfolino, -OCH2CH2-piperazino, -OCH2CH2-pirrolidino, -OPh-Me, OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH (iPr) , -NMe2, -NEt2, -N (iPr) 2, N (CH2CH2OH) 2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -NH (C = O) Me, -NH (C = O) Et, -NH (C = O) nPr, -NH (C = O) Ph, -NHC ( = O) CH2Ph, -NMe (C = O) Me, -NMe (C = O) Et, -NMe (C = O) Ph, -NMeC ( = O) CH2Ph, -SO2Me, SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph, -SO2NH2, O2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2 -SO2NEt2 -SO2morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph, -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, sBu, -tBu, -nPe, -iPe, ter-Pe, neo-Pe, -cPr, -cHex, -CH = CH2, -CH2-CH = CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, H2CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2-morfolino, -CH2CH2-piperazino, -CH2CH2-pirrolidino, y = O;

o:

A es un grupo pirazolilo seleccionado de grupos de las siguientes fórmulas:

en las que:

RPY es independientemente alquilo C1-7 saturado; y RN3 es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OCF3, -Me y -CF3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RN1 es independientemente -Me.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RN1 es independientemente -H.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que RN2 es independientemente -Me.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que RN2 es independientemente -H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada uno de RP1 y RP2 es independientemente distinto de -H, y cada uno de RP5 y RP4 es independientemente -H.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada uno de RP1, RP2, RP5 y RP4 es independientemente -H.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo A-L- es independientemente A-NH-C ( = O) -NH-.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo A-L- es independientemente A-C ( = O) -NH-.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo A-L- es independientemente A-NH-C ( = O) -.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes en el grupo fenilo se seleccionan independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -O (iPr) , -O (tBu) , -OPh, -OCH2Ph, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH (iPr) , -NMe2, -NEt2, -N (iPr) 2, N (CH2CH2OH) 2, -NHPh, -NHCH2Ph, piperidino, piperazino, morfolino, -Ph, -Ph-Me, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH = CH2, -CH2-CH = CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2-.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A-L- es:

en la que:

g es independientemente 0, 1 ó 2; y cada RPP es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OCF3, -Me o -CF3.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A-L- es:

en la que:

g es independientemente 0, 1 ó 2; y cada RPP es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OCF3, -Me o -CF3.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es independientemente pirazolilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es pirazolilo opcionalmente sustituido, y tiene la siguiente fórmula:

en la que:

RA4 es H; RA3 se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -Ph, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, cHex, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3; RA1 se selecciona independientemente de -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe, -cPr, -cHex, -CH = CH2, -CH2-CH = CH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OMe -CH2OEt -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2CH2OH -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2 y -CH2CH2NMe2.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es un grupo pirazolilo seleccionado de grupos de las siguientes fórmulas:

en las que:

RPY es independientemente alquilo C1-7 saturado; y RN3 es independientemente fenilo, y está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes 30 seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -OCF3, -Me y -CF3.

18. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

19. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

20. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

21. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

22. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

23. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

24. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

y y Y

y

25. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

26. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

27. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

y 29. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

31. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento por terapia de cáncer.

32. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento por terapia de cáncer de tumor sólido.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento por terapia de melanoma o melanoma maligno.

34. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento por terapia de cáncer colorrectal.

35. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

36. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de tumor sólido.

37. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma o melanoma maligno.

38. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorrectal.