Compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

Ar1 es fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R2

; Ar2 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres grupos R2;

Ar4 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres grupos R2;

G es -H, -C(O)(CH2)nCO2R4, -C(O)(CH2)nR4, -(alquileno C1-C5)C(O)OR4,3 ó -(alquileno C1-C5)R5;

R1 = -H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(alquilo C1-C4), -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)N(alquilo C1-C4)2, -CF3, -CHF2, -CH2F,

R2 y R3 son cada uno independientemente -halógeno, alquilo -C1-C3, -O(alquilo C1-C3), -NH(alquilo C1-C3), - N(alquilo C1-C3)2, -CF3, u -OCF3;

R4 = -H, -alquilo -C1-C10, -CH2O(alquilo C1-C4), -CH2N(alquilo C1-C4)2, ó -CH2NH(alquilo C1-C4);

R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)N(alquilo C1-C4)2, - SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2N(alquilo C1-C4)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o heteroarilo (5 a 7 miembros), no estando sustituido o estando sustituido con uno o más grupos R2 cada C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o heteroarilo (5 a 7 miembros);

m = un entero que va de 0 a 4;

n = un entero que va de 1 a 4;

p = 0 ó 1; y

q = un entero que va de 1 a 6.

Compuestos de 4-oxadiazolil-piperidina y uso de los mismos

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a Compuestos de 4-oxadiazolil-piperidina, a composiciones que comprenden un Compuesto de 4-oxadiazolil-piperidina y a su uso para prevenir o tratar dolor o diarrea en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de 4-oxadiazolil-piperidina a un animal que necesite dicha prevención

o tratamiento.

2. Antecedentes de la invención

El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico puede persistir durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional o la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100107, eds. J. C. Bennett y F. Plum, ed. 20ª 1996) .

El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando un analgésico no opioide, tal como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; o un analgésico opioide, tal como morfina, hidromorfona, metadona, levoríanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Id.

La patente de Estados Unidos n.º 6.576.650 B1, la patente de Estados Unidos 6.166.039, y la patente de Estados Unidos n.º 5.849.761, concedidas a Yaksh, y la patente de Estados Unidos n.º 6.573.282, concedida a Yaksh et al., describen derivados de piperidina 1, 4-sustituidos útiles supuestamente como opiáceos antihiperalgésicos periféricamente activos.

La patente de Estados Unidos n.º 6.362.203 B1 concedida a Mogi et al. describe derivados de 4-hidroxi–4– fenilpiperidina que se supone que presentan una acción analgésica periférica.

La publicación de patente canadiense n.º 949560 de Carron et al. describe derivados de piperidina que portan sustituyentes en las posiciones 1 y 4, que se supone que son útiles como analgésicos.

La publicación internacional n.º WO 02/38185 A2 de Dunn et al. describe compuestos de piperidina 1, 4 sustituidos que supuestamente son útiles como opiáceos antihiperalgésicos.

El resumen de la publicación internacional n.º WO 01/70689 A1 da a conocer también derivados de piperidina que portan sustituyentes en las posiciones 1 y 4 y que supuestamente son útiles como agonistas de los receptores opioides

El documento WO 2004/046 132 describe compuestos de 4-tetrazolil piperidina con la misma actividad.

Los analgésicos opioides tradicionales ejercen su actividad farmacológica una vez que han pasado a través de la barrera hematoencefálica. No obstante, este paso a través de la barrera hematoencefálica puede derivar en efectos secundarios no deseables mediados por el sistema nervioso central, tales como depresión respiratoria, aumento de la tolerancia a los fármacos, aumento de la farmacodependencia, estreñimiento y una euforia no deseada.

Sigue existiendo una necesidad evidente de fármacos nuevos que resulten útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea y que reduzcan o eviten uno o más de los efectos secundarios asociados a la terapia tradicional para el tratamiento del dolor o la diarrea.

3. Resumen de la invención [0012] La presente invención abarca compuestos que presentan la fórmula (I) :

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

Ar1 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos R2;

[0014] Ar2 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos R2; [0015] Ar4 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos R2; [0016] G es -H, -C (O) (CH2) nCO2R4, -C (O) (CH2) nR5, - (alquileno C1-C5) CO2R4, ó - (alquileno C1-C5) R5;

R1 = -H, -C (O) NH2, -C (O) NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, - (alquilo C1-C4) , -C (O) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo C1C4) 2, -CF3, -CHF2, -CH2F,

ó

R2 y R3 son cada uno independientemente -halógeno, alquilo -C1-C3, -O (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) , N (alquilo C1-C3) 2, -CF3, u -OCF3; 15 [0019] R4 = -H, -alquilo -C1-C10, -CH2O (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo C1-C4) 2, ó -CH2NH (alquilo C1-C4) ;

R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C (O) NH2, -C (O) NHOH, -SO2NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo C1-C4) 2, SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2N (alquilo C1-C4) 2, -H, -OH, -CN, ó -C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, 20 heteroarilo (5 a 7 miembros) , no estando sustituido o estando sustituido con uno o más grupos R2 cada C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, heteroarilo (5 a 7 miembros) ;

m = un entero que vade 0 a 4; n = un entero que va de 1 a 4; 25 p = 0 ó 1; y q = un entero que va de 1 a 6.

La presente invención abarca también compuestos que presentan la fórmula (II) :

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

Ar3 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos R2; [0023] Ar4 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos R2;

[0024] G = H, -C (O) (CH2) nC (O) OR4, -C (O) (CH2) nR5, - (alquileno C1-C5) COOR4, ó - (alquileno C1-C5) R5; [0025] R1 = -H, -C (O) NH2, -C (O) NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, - (alquilo C1-C4) , -C (O) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo C1-C4) , -CF3, -CHF2, -CH2F,

ó

R2 y R3 son cada uno independientemente -halógeno, alquilo -C1-C3, -O (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) , N (alquilo C1-C3) 2, -CF3, ó -OCF3;

R4 = -H, -alquilo -C1-C10, -CH2O (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo C1-C4) 2, ó -CH2NH (alquilo C1-C4) ;

R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C (O) NH2, -C (O) NHOH, -SO2NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo C1-C4) 2, SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2N (alquilo C1-C4) 2, -H, -OH, -CN, ó -C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, heteroarilo (5 a 7 miembros) , no estando sustituido o estando sustituido con uno o más grupos R2 cada C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, heteroarilo (5 a 7 miembros) ;

m = un entero que vade 0 a 4;

n = un entero que va de 1 a 4;

p = 0 ó 1; y

q = un entero que va de 1 a 6.

Un compuesto de fórmula (I) o (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (siendo cada uno de ellos un “Compuesto de 4–oxadiazolil–piperidina”) es útil para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal.

La invención se refiere también a composiciones que comprenden un Compuesto de 4–oxadiazolil–piperidina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones son útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal.

La invención se refiere también a kits que comprenden un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de 4–oxadiazolil–piperidina e instrucciones para usarlo con vistas a tratar o prevenir el dolor o la diarrea.

La invención se refiere además a un Compuesto de 4-oxadiazolil-piperidina para su uso en la prevención del dolor o la diarrea en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de 4-oxadiazolilpiperidina a un animal que lo necesite. En otros aspectos de esta realización, estos usos para prevenir el dolor o la diarrea en un animal comprenden además administrar una cantidad eficaz de un analgésico opioide, un analgésico no opioide, un agente anti-emético, o una combinación de los mismos.

La invención se refiere además a un Compuesto de 4-oxadiazolil-piperidina para su uso en el tratamiento del dolor o la diarrea en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de 4-oxadiazolilpiperidina a un animal que lo necesite. En otros aspectos de esta realización, estos usos para tratar el dolor o la diarrea en un animal comprenden además administrar una cantidad eficaz de un analgésico opioide, un analgésico no opioide, un agente anti-emético, o una combinación de los mismos.

La invención se refiere también... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Ar3 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres grupos R2; Ar4 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres grupos R2; G = H, -C (O) (CH2) nC (O) OR4, -C (O) (CH2) nR5, - (alquileno C1-C5) C (O) OR4, ó - (alquileno C1-C5) R5; R1 = -H, -C (O) NH2, -C (O) NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, - (alquilo C1-C4) , -C (O) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo

30 C1-C4) 2, -CF3, -CHF2, -CH2F, R2 y R3 son cada uno independientemente -halógeno, alquilo -C1-C3, -O (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) , N (alquilo C1-C3) 2, -CF3, u -OCF3; R4 = -H, -alquilo -C1-C10, -CH2O (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo C1-C4) 2, ó -CH2NH (alquilo C1-C4) ; R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C (O) NH2, -C (O) NHOH, -SO2NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo C1-C4) 2,

SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2N (alquilo C1-C4) 2, -H, -OH, -CN, -C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o heteroarilo (5 a 7 miembros) , no estando sustituido o estando sustituido con uno, dos o tres grupos R2 cada C3-C8 cicloalquilo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o heteroarilo (5 a 7 miembros) ; m = un entero que vade 0 a 4; n = un entero que va de 1 a 4; p = 0 ó 1; y q = un entero que va de 1 a 6.

3. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que m = 1 y G = H.

4. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) , ó -C (O) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) .

5. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es -CN.

6. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que m = 1, p = 0 y q = 3.

7. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que G = - (CH2) 2NHSO2H.

8. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que G = -CH2C (O) NH2, -CH2C (O) NH (alquilo C1-C4) ó 25 CH2C (O) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , preferentemente -CH2C (O) NH2.

9. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que G = -CH2C (O) OCH2CH3.

10. Compuesto de la reivindicación 8 ó 9, en el que R1 = -C (O) N (CH3) 2.

11. Compuesto de la reivindicación 8 ó 9, en el que R1 es

12. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que G = - (CH2) 2C (O) OCH2CH3.

13. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que G = - (CH2) 4C (O) OCH2CH3. 35

14. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que p = 1.

15. Composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Composición de la reivindicación 15, que comprende además por lo menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en un analgésico opioide, un analgésico no opioide, y un agente antiemético.

17. Método para preparar una composición, comprendiendo el método mezclar un compuesto de la reivindicación 1 ó 45 2 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Kit que comprende un envase que contiene la composición de la reivindicación 15, preferentemente que comprende además un agente antidiarreico.

19. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento en el tratamiento o prevención del dolor o la diarrea.

20. Uso según la reivindicación 19, que comprende además administrar una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en un analgésico opioide, un analgésico no opioide, y un agente antiemético.

21. Compuesto de la reivindicación 1, descrito por la siguiente fórmula

o una sal farmacéutica del mismo.

22. Compuesto de la reivindicación 1, descrito por la siguiente fórmula

o una sal farmacéutica del mismo.

23. Compuesto de la reivindicación 1, descrito por la siguiente fórmula

o una sal farmacéutica del mismo.

24. Compuesto de la reivindicación 1, descrito por la siguiente fórmula

o una sal farmacéutica del mismo.

25. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como 5 medicamento.

26. Uso de un compuesto para la reivindicación 1 ó 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprende hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad eficaz del

compuesto de la reivindicación 1 ó 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del dolor o la diarrea.

27. Uso según la reivindicación 26, en el que el receptor se selecciona del grupo consistente en un receptor opioide κ,

un receptor opioide μ, un receptor opioide δ o un receptor ORL-1 para el tratamiento del dolor o la diarrea. 15

28. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del dolor o la diarrea.

29. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la estimulación 20 de una función de los receptores opioides en una célula, para el tratamiento del dolor o la diarrea.