Un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina, según la fórmula estructural (I) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxido del mismo, en la que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo monosustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , fluoroalquilo (C1-C3) , perfluoroalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , perhaloalcoxi (C1-C3) , fluoroalcoxi (C1-C3) , perfluoroalcoxi (C1-C3) , -OCF3, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) CF3 y -C (O) OCF3;

R8 se selecciona del grupo que consiste en R7, Rb, Re sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (R) 2, -O- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m -CH[ (CH2) mRb]Rb, -S- (CHRa) m-Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m -Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m-Rb, -N[ (CH2) mRb]2, -NH-C (O) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (O) - (CH2) m-CHRbRb y -NH- (CH2) m-C (O) -NH- (CH2) m-Rb;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo (C4-C11) , cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3) , -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc, -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, [NRaC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NRaC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc, -[NRaC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc y -[NRaC (NRa) ]nNRcRc;

cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra;

cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra;

cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y cada n es independientemente un número entero de 0 a 3; en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo;

o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico;

en la que, para R2 y R4, cada uno de dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, independientemente entre sí, se selecciona del grupo que consiste en:

en las que: p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C (O) R8, -CRaRb-O-PO (OR8) 2, -CH2-O-PO (OR8) 2, -CH2PO (OR8) 2, -C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-O-C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -C (O) R8, -C (O) CF3 y -C (O) -NR8-C (O) R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;

A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo y hidroxialquilo o, alternativamente, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo oxo;

cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb y -NR39C (O) -CHR40-NRcRc; R39

y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8;

con las condiciones de que:

(1) cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es diferente de ciano; (2) cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un indol sustituido o no sustituido, entonces el R2 y R4 están unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular; y (3) el compuesto no sea N2, N4-bis (3-metilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R092788) ; N2, N4-bis (3-clorofenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067962) ; N2, N4-bis (2, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067963) ; N2, N4-bis (3, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067964) ; N2, N4-bis (2, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R070791) ; N2, N4-bis (3-bromofenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R008958) ; o N2, N4-bis[ (3-cloro-4-metoxyfenil) ]-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina.

Compuestos de 2, 4-pirimidindiamina y sus aplicaciones

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de 2, 4-pirimidindiamina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a intermedios y métodos sintéticos para obtener los compuestos, y a métodos para usar los compuestos y composiciones en una variedad de contextos, tales como en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias y/o los síntomas asociados con ellas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La reticulación de los receptores Fc, tales como el receptor de elevada afinidad por IgE (FccRI) y/o el receptor de elevada afinidad por IgG (FcyRI) , activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediata) , tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF) , que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.

La cascada o cascadas de señalización activadas por la reticulación de receptores Fc tales como FcsRI y/o FcyRI comprenden un conjunto de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores FcsRI y/o FcyRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es Syk cinasa (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4) :257-362 para un repaso) .

Puesto que los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores FcsRI yFcyRI son responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la manifestación de numerosos sucesos adversos, sería muy deseable la disponibilidad de compuestos capaces de inhibir la cascada o cascadas de señalización responsables de su liberación. Además, dado el papel crítico que Syk cinasa desempeña en esta (s) y en otra (s) cascada (s) de señalización de receptores, también sería muy deseable la disponibilidad de compuestos capaces de inhibir Syk cinasa.

El documento WO 01/60816 describe inhibidores de cinasa, composiciones que comprenden los inhibidores, y 30 métodos para inhibir la actividad de cinasa, y métodos para tratar la enfermedad o síntomas de la enfermedad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de 2, 4-pirimidindiamina que, como se explicará con más detalle más abajo, tienen una miríada de actividades biológicas. Los compuestos generalmente comprenden un “núcleo” de 2, 4-pirimidindiamina que tiene la siguiente estructura y convención numérica:

Los compuestos de la invención están sustituidos en el nitrógeno de C2 (N2) , para formar una amina secundaria, y además están sustituidos en el nitrógeno de C4 (N4) y en la posición C5. El sustituyente en N4 forma una amina secundaria.

Los sustituyentes en las posiciones N2, N4 y C5 pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más de los mismos o diferentes grupos sustituyentes. La naturaleza de estos grupos sustituyentes puede variar ampliamente. Los ejemplos no limitantes de grupos sustituyentes adecuados incluyen alquilos ramificados, de cadena lineal o cíclica, arilos mono- o policíclicos, heteroalquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, heteroarilos mono- o policíclicos, halos, haloalquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, hidroxilos, oxos, tioxos, alcoxis ramificados, de cadena lineal o cíclicos, haloalcoxis ramificados, de cadena lineal o cíclicos, trimetoxis, ariloxis mono- o 45 policíclicos, heteroariloxis mono- o policíclicos, éteres, alcoholes, sulfuros, tioéteres, sulfanilos (tioles) , iminas, azos, azidas, aminas (primarias, secundarias y terciarias) , nitrilos (cualquier isómero) , cianatos (cualquier isómero) , tiocianatos (cualquier isómero) , nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilos, ácidos sulfónicos, sulfamidas, sulfonamidas, ésteres sulfámicos, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucósidos, gluconúridos, sulfonas, cetales, acetales, tiocetales, oximas, ácidos oxámicos, ésteres oxámicos, etc., y combinaciones de estos grupos. Los grupos sustituyentes que poseen funcionalidades reactivas pueden estar protegidos o no protegidos, como es bien conocido en la técnica.

La presente invención proporciona un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I) :

y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo, en la que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo monosustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , fluoroalquilo (C1-C3) , perfluoroalquilo (C1-C3) , -CF3, haloalcoxi (C1-C3) , perhaloalcoxi (C1-C3) , fluoroalcoxi (C1-C3) , perfluoroalcoxi (C1-C3) , -OCF3, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) CF3 y -C (O) OCF3;

R8 se selecciona del grupo que consiste en Re, Rb, Rc sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, - (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb) 2, -O- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb, -S (CHRa) m-Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH

(CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH (CHRa) mRb, -N[ (CH2) mRb]2, -NH-C (O) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (O) - (CH2) m-CHRbRb y -NH- (CH2) m-C (O) -NH (CH2) m-Rb;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3) , -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc, -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NRaC (O) ]nRd, [NHC (O) ]nORd, -[NRaC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc, -[NRaC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc y [NRaC (NRa) ]nNRcRc;

cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra;

cada Ra es independientemente un un grupo protector o Ra;

cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina, según la fórmula estructural (I) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxido del mismo, en la que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo monosustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , fluoroalquilo (C1-C3) , perfluoroalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , perhaloalcoxi (C1-C3) , fluoroalcoxi (C1-C3) , perfluoroalcoxi (C1-C3) , -OCF3, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) CF3 y -C (O) OCF3;

R8 se selecciona del grupo que consiste en R7, Rb, Re sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (R) 2, -O- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m -CH[ (CH2) mRb]Rb, -S- (CHRa) m-Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m -Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m-Rb, -N[ (CH2) mRb]2, -NH-C (O) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (O) - (CH2) m-CHRbRb y -NH- (CH2) m-C (O) -NH- (CH2) m-Rb;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo (C4-C11) , cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3) , -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc, -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, [NRaC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NRaC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc, -[NRaC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc y -[NRaC (NRa) ]nNRcRc;

cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra;

cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra;

cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y cada n es independientemente un número entero de 0 a 3; en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo;

o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico;

en la que, para R2 y R4, cada uno de dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, independientemente entre sí, se selecciona del grupo que consiste en:

en las que: p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C (O) R8, -CRaRb-O-PO (OR8) 2, -CH2-O-PO (OR8) 2, -CH2PO (OR8) 2, -C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-O-C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -C (O) R8, -C (O) CF3 y -C (O) -NR8-C (O) R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;

A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo y hidroxialquilo o, alternativamente, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo oxo;

cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb y -NR39C (O) -CHR40-NRcRc; R39

y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8;

con las condiciones de que:

(1) cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es diferente de ciano;

(2) cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un indol sustituido o no sustituido, entonces el R2 y R4 están unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular; y

(3) el compuesto no sea N2, N4-bis (3-metilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R092788) ; N2, N4-bis (3-clorofenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067962) ; N2, N4-bis (2, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067963) ; N2, N4-bis (3, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067964) ; N2, N4-bis (2, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R070791) ; N2, N4-bis (3-bromofenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R008958) ; o N2, N4-bis[ (3-cloro-4-metoxyfenil) ]-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en, benzodioxanilo, 1, 4benzodioxan- (5 .

6. ilo, benzodioxolilo, 1, 3-benzodioxol- (4 .

5. ilo, benzoxazinilo, 1, 4-benzoxazin- (5, 6, 7 .

8. ilo, benzoxazolilo, 1, 3-benzoxazol- (4, 5, 6 .

7. ilo, benzopiranilo, benzopiran- (5, 6, 7 .

8. ilo, 1, 4-benzoxazinil-2-ona, 1, 4benzoxazin (5, 6, 7 .

8. il-2-ona.

2. 1, 4-benzoxazinil-3 (4H) -ona.

2. 1, 4-benzoxazin- (5, 6, 7 .

8. il-3 (4H) -ona, 2H1, 3-benzoxazinil-2, 4 (3H) -diona.

2. 1, 3-benzoxazin- (5, 6, 7 .

8. il.2, 4 (3H) -diona, benzoxazolil-2-ona, benzoxazol- (4, 5, 6 .

7. il-2-ona, dihidrocumarinilo, dihidrocoumarin- (5, 6, 7 .

8. ilo, 1, 2-benzopironilo, 1, 2-benzopiron- (5, 6, 7 u 8) ilo, benzofuranilo, benzofuran- (4, 5, 6, .

7. ilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]furan- (4, 5, 6 .

7. ilo, indolilo, indol- (4, 5, 6 .

7. ilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de R2 y R4 son cada uno, independientemente entre sí, un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 y R4 sin iguales.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Rd, -NRcRc, - (CH2) m-NRcRc, -C (O) NRcRc, - (CH2) m-C (O) NRcRc, -C (O) ORd, - (CH2) m-C (O) ORd y - (CH2) m -ORd, en los que m, Rc y Rd son como se definen en la reivindicación 1.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que cada m es uno.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de R2 y R4 son, independientemente entre sí, un fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R2 y R4 son cada uno el mismo o diferente fenilo sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo está mono-sustituido.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el fenilo de R4 está sustituido en la posición orto, meta, o para.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C10) , alquilo (C1-C10) ramificado, -ORd, -O- (CH2) m-NRcRc, - (O-C (O) NRcRc, -O- (CH2) m-C (O) NRcRc, -O-C (O) ORa, -O (CH2) m-C (O) ORa, -O-C (NH) NRcRc, -O- (CH2) m-C (NH) NRcRc, -NH- (CH2) m-NRcRc, -NH-C (O) NRcRc y -NH- (CH2) m C (O) NRcRc, en los que m, Ra, Rc, y Rd son como se definen en la reivindicación 1.

14. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo está disustituido.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que los sustituyentes R8 están situados en 2, 3-; 2, 4-; 2, 5-; 2, 6-; 3, 4-; o 3, 5-.

16. El compuesto de la reivindicación 14, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C10) , alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb, -O- (CH2) m-NRcRc, - (O-C (O) NRcRc, -O- (CH2) m-C (O) NRcRc, -O-C (O) ORa, -O (CH2) m-C (O) ORa, -O-C (NH) NRcRc, -O- (CH2) m-C (NH) NRcRc-NH- (CH2) m-NRcRc, -NH-C (O) NRcRc y -NH- (CH2) m C (O) NRcRc, en los que m, Ra, Rb, y Rc son como se definen en la reivindicación 1.

17. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo está trisustituido.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que los sustituyentes R8 están situados en 2, 3, 4; 2, 3, 5; 2, 3, 6; 2, 4, 5; 2, 4, 6; 2, 5, 6; o 3, 4, 5.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C10) , alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb, -O- (CH2) m-NRcRc, - (O-C (O) NRcRc, -O- (CH2) m-C (O) NRcRc, -O-C (O) ORa, -OC (NH) NRcRc, -O- (CH2) m-C (O) -ORa, -O- (CH2) m-C (NH) NRcRc, -NH- (CH2) m-NRcRc, -NH-C (O) NRcRc y -NH- (CH2) m C (O) NRcRc, en los que m, Ra, Rb, y Rc son como se definen en la reivindicación 1.

20. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el fenilo tiene la fórmula:

en la que: R31 es metilo o alquilo de (C1-C6) ; R32 es hidrógeno, metilo o alquilo de (C1-C6) ; y R33 es un grupo halo.

21. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R2 y R4 sin iguales.

22. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula (Ib) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que R11 y R14 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de (C1-C6) y -NRcRc; y R5 y Rc son como se definen en la reivindicación 1.

23. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula (Ic) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que: R14

es fenilo sustituido con 1 a 3 de los mismos o diferentes grupos R8, o heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido como se define para R4 en la reivindicación 1; R5 es como se define en la reivindicación 1; y 15 R18 es -O (CH2) m-Rb, en el que m y Rb son como se definen en la reivindicación 1.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que R14 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.

25. El compuesto de la reivindicación 23, en el que R18 es -O-CH2-C (O) -NHCH3.

26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, -CF3 y -OCF3.

27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que R5 es fluoro.

28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, que inhibe la desgranulación de mastocitos o basófilos con una IC50 de alrededor de 20 !M o menos, según se mide en un ensayo in vitro.

29. N2, N4-bis (3-hidroxifenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.

30. N4- (1, 4-Benzoxazin-6-il) -5-fluoro-N2-[3- (N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2, 4-pirimidindiamina y sales, 25 hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.

31. N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.

32. N4-[ (2, 2-dimetil-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.

33. N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2- (3-hidroxifenil) -2, 4-pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.

34. N4-[2H-pirido[3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H) -ona-6-il]-5-fluoro-N2- (3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil) -2, 4pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.

35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según de una cualquiera de las reivindicaciones 134, y/o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

36. La composición de la reivindicación 35, en la que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

37. La composición de la reivindicación 36, en la que la sale es una sal de hidrocloruro, una sal de hidrogenosulfato, una sal de sulfato, una sal de fosfato, una sal de alcanosulfonato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato o una sal de p-toluenosulfonato.

38. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, que comprende además un segundo compuesto activo.

39. La composición de la reivindicación 38, en la que el segundo compuesto activo se selecciona de esteroides, estabilizadores de la membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la síntesis y de receptores de leucotrienos, inhibidores del cambio del isotipo de IgE o de la síntesis de IgE, del cambio del isotipo de IgG o de la síntesis de IgG, 1-agonistas, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, rituxan, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4, y antihistaminas.

40. Un método para inhibir la desgranulación de una célula in vitro, que comprende poner en contacto una célula, capaz de sufrir desgranulación, con una cantidad del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, efectiva para inhibir la desgranulación de la célula.

41. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir la desgranulación de una célula en un animal capaz de sufrir desgranulación.

42. El método de la reivindicación 40, en el que la célula es un mastocito, basófilo, neutrófilo o eosinófilo humano.

43. El compuesto de la reivindicación 41, en el que la célula es un mastocito, basófilo, neutrófilo o eosinófilo humano.

44. Un método para inhibir una Syk cinasa in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto una Syk cinasa o un fragmento activo de la misma con una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34 y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.

45. El método de la reivindicación 44, que se practica con una Syk cinasa aislada o recombinante, o una célula o población de células que expresa una Syk cinasa endógena o recombinante.

46. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir Syk cinasa.

47. Un método para inhibir una cascada de transducción de señales del receptor Fc in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto una célula que comprende un receptor Fc, que tiene un homodímero gamma, con una cantidad del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, efectiva para inhibir su cascada de transducción de señales.

48. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir una cascada de transducción de señales del receptor Fc.

49. El método de la reivindicación 47, en el que el receptor Fc se selecciona de FcaRI, FcyRI, FcyRIII y FcsRI.

50. El compuesto de la reivindicación 48, en el que el receptor Fc se selecciona de FcaRI, FcyRI, FcyRIII y FcsRI.

51. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por, causada por o asociada con la desgranulación de mastocitos o basófilos, en un animal.

52. El compuesto de la reivindicación 51, en el que el animal es un ser humano.

53. El compuesto de la reivindicación 52, en el que la enfermedad se selecciona de enfermedades alérgicas, cicatrización de bajo grado, enfermedades asociadas con destrucción de tejido, enfermedades asociadas con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.

54. El compuesto de la reivindicación 53, en el que la enfermedad alérgica se selecciona de conjuntivitis, rinitis, asma, dermatitis atópica, y alergias alimentarias.

55. El compuesto de la reivindicación 53, en el que la cicatrización de bajo grado se selecciona de esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y postinfarto del miocardio.

56. El compuesto de la reivindicación 53, en el que la enfermedad asociada con la destrucción de tejido se selecciona de COPD, cardiobronquitis y postinfarto del miocardio.

57. El compuesto de la reivindicación 53, en el que en el que la enfermedad asociada con inflamación tisular se selecciona de intestino irritable, colon espástico y enfermedad inflamatoria del colon.

58. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en el que el compuesto es N2, N4-bis (3hidroxifenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.

59. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en el que el compuesto es N4- (1, 4-benzoxazin6-il) -5-fluoro-N2-[3- (N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2, 4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o Nóxido del mismo.

60. El compuesto de la reivindicación 51, en el que la enfermedad es una reacción anafiláctica o de hipersensibilidad.

61. El compuesto de la reivindicación 51, en el que la enfermedad es asma.

62. El compuesto de la reivindicación 60 ó 61, en el que el compuesto es N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3ºna) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina y/o una sal, hidrato, solvato y/o Nóxido del mismo.

63. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34 y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por, causada por o asociada con la desgranulación de mastocitos o basófilos, en un animal.

64. El uso de la reivindicación 63, en el que el animal es un ser humano.

65. El uso de la reivindicación 64, en el que la enfermedad se selecciona de enfermedades alérgicas, cicatrización de bajo grado, enfermedades asociadas con destrucción de tejido, enfermedades asociadas con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.

66. El uso de la reivindicación 65, en el que la enfermedad alérgica se selecciona de conjuntivitis, rinitis, asma, dermatitis atópica, y alergias alimentarias.

67. El uso de la reivindicación 65, en el que la cicatrización de bajo grado se selecciona de esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y postinfarto del miocardio.

68. El uso de la reivindicación 65, en el que la enfermedad asociada con la destrucción de tejido se selecciona de COPD, cardiobronquitis y postinfarto del miocardio.

69. El uso de la reivindicación 65, en el que la enfermedad asociada con inflamación tisular se selecciona de intestino irritable, colon espástico y enfermedad inflamatoria del colon.

70. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 65 a 69, en el que el compuesto es N2, N4-bis (3-hidroxifenil) -5fluoro-2, 4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.

71. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 65 a 69, en el que el compuesto es N4- (1, 4-benzoxazin-6-il) -5fluoro-N2-[3- (N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2, 4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.

72. El uso de la reivindicación 63, en el que la enfermedad es una reacción anafiláctica o de hipersensibilidad.

73. El uso de la reivindicación 63, en el que la enfermedad es asma.

74. El uso de la reivindicación 72 ó 73, en el que el compuesto es N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.

75. Un compuesto de 4-pirimidinamina según la fórmula estructural (IIIA) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que:

R4 es como se define en la reivindicación 1; y LG es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halo, metanosulfoniloxi, 5 trifluorometanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o metanitro-bencensulfoniloxi.

76. El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro.

77. El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro y R4 es fenilo monosustituido en la posición 3 con -ORd, en el que Rd es como se define en la reivindicación 1.

78. El compuesto de la reivindicación 77, en el que Rd es hidrógeno, acetilo, etilo, butilo, hexilo, trifluorometilo o 10 bencilo.

79. El compuesto de la reivindicación 78, que se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-N4- (3-hidroxifenil) -5fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (3-trifluorometoxifenil) -4-pirimidinamina, y 2-cloro-N4- (3-benciloxifenil) -5fluoro-4-pirimidinamina.

80. El compuesto de la reivindicación 75, que es 2-cloro-N4- (3-hidroxifenil) -5-fluoro-4-pirimidinamina.

81. El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro y R4 es fenilo sustituido en las posiciones 3, 4 o 3, 5 con los grupos R8 iguales o diferentes.

82. El compuesto de la reivindicación 81, que se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-N4- (3-cloro-4trifluorometoxifenil) -5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-N4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5-fluoro-4-pirimidinamina, N4- (3- (Nterc-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen) -4-metoxifenil) -2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (320 metiloxicarbonil-4-metoxifenil) -4-pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil) -4pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3- (N-morfolinometilen) -4-metoxifenil]-4-pirimidinamina, N4- (3- (N-tercbutoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen) -4-metoxifenil) -2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-N4- (3-carboxi-4hidroxifenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidinamina, 2-cloro-N4- (3-hidroximetilen-4-metoxifenil) -5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro5-fluoro-N4- (3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetilenoxifenil) -4-pirimidinamina, y 2-cloro-N4- (3-amino-4-etoxifenil) -5-fluoro

4-pirimidinamina.

83. El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro y R4 es fenilo trisustituido en las posiciones 2, 3, 4, 2, 3, 5 o 3, 4, 5 con los grupos R8 iguales o diferentes.

84. El compuesto de la reivindicación 83, que es 2-cloro-N4- (2, 3-dimetil-4-hidroxifenil) -5-fluoro-4-pirimidinamina.

85. Un método para obtener un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina, que comprende poner en contacto una 4-amini pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 75 a 84 con una amina de la fórmula H2N-R2, en la que R2 es como se define en la reivindicación 1 y está opcionalmente protegida, en condiciones en las que la amina y la 4aminopirimidina reaccionan para producir un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina.

86. Un método para obtener un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto una 4-aminopirimidina según la fórmula estructural (III) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, en la que R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y LG es un grupo saliente, con una amina de fórmula H2N-R2, en la que R2 es como se define en la reivindicación 1, en condiciones en las que la amina y la 4-amino-pirimidinamina reaccionan para producir un compuesto de 2, 4pirimidindiamina según la reivindicación 1.

87. Un método para obtener un compuesto según la fórmula estructural (VI) :

y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo:

que comprende poner en contacto 5-fluoro-2, 4-dicloropirimidina con una amina de fórmul H2N-R4 en condiciones para producir un compuesto según la fórmula estructural (VI) , en la que: R4 es un heteroarilo de 5-15 miembros seleccionado del grupo que consiste en:

en las que: p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C (O) R8, -CRaRb-O-PO (OR8) 2, -CH2-O-PO (OR8) 2, -CH2PO (OR8) 2, -C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-O-C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -C (O) R8, -C (O) CF3 y -C (O) -NR8-C (O) R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;

A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo y hidroxialquilo, o, como alternativa, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo, cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR40-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb y -NR39C (O) -CHR40-NRcRc; R39

y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8; y R8 se selecciona del grupo que consiste en Re, Rb, Re sustituido con uno o más de los mismos o diferentes Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más de los mismos o diferentes Ra o Rb, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m -Rb, - (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb) 2, -O- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m CH[ (CH2) mRb]Rb, -S- (CHRa) m-Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -NH (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m-Rb, -N