Compuestos de 1,5-difenil-pirrolidin-2-ona como ligandos CB-1.

Compuesto de Fórmula

R1 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno,

cloro, ciano, trifluorometilo difluorometoxi y trifluorometoxi;

R2 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor, y alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor;

R3 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor y cloro;

R4 es seleccionado de entre el grupo consistente en trifluorometilo, ciano y ciclopropilo;

con la condición de que, cuando R1 es hidrógeno, cloro, ciano o trifluorometilo, entonces R2 es alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos de 1, 5-difenil-pirrolidin-2-ona como ligandos CB-1

El receptor canabinoide CB-1 (CB-1) se encuentra, principalmente, en los sistemas nerviosos central y periférico y, en menor grado, en diversos órganos periféricos. El receptor canabinoide CB-2 (CB-2) se encuentra, principalmente, en el sistema inmunológico. El potencial farmacológico y terapéutico de los ligandos del receptor canabinoide han sido evaluados (Pacher, et al. Pharmacol. Rev. (2006) 58, 389) ) . Se ha demostrado que los agonistas inversos/antagonistas del receptor CB-1 son efectivos para reducir la alimentación y el peso corporal en modelos animales de obesidad. Se ha demostrado que los agonistas inversos/antagonistas de CB-1 potencian adicionalmente la actividad de los agentes antipsicóticos en diversos ensayos y pueden ser efectivos en el tratamiento de síntomas tanto negativos como cognitivos de la esquizofrenia. Además, los efectos de pérdida de peso de los agonistas inversos/antagonistas de CB-1 se han demostrado en modelos animales de ganancia de peso inducida por tratamiento antipsicótico y, por lo tanto, también pueden ser efectivos para controlar el aumento de peso emergente del tratamiento y el síndrome metabólico observado con las terapias antipsicóticas actuales. Además, los agonistas inversos/antagonistas del receptor CB-1 han demostrado que reducen el consumo de alcohol en modelos animales de consumo de alcohol y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del alcoholismo y/o del abuso de sustancias.

Los compuestos que actúan en el receptor CB-2 pueden tener efectos sobre la función inmunológica. Por lo tanto, en el desarrollo de agentes terapéuticos activos en el receptor CB-1, es deseable tener una alta selectividad para el receptor CB-1 en comparación con la del receptor CB-2 para evitar efectos indeseables.

Se han estudiado una serie de agonistas inversos/antagonistas del receptor CB-1 para el tratamiento de la obesidad y/u otros trastornos. Por ejemplo, el documento WO2007/020502 describe ciertos compuestos de pirrolidin-2-ona sustituidos como antagonistas de CB-1.

La administración oral es, típicamente, la ruta de administración preferente para agentes para el tratamiento de la obesidad y/o la esquizofrenia. Para que los compuestos muestren una buena biodisponibilidad oral, típicamente, deben tener una buena solubilidad acuosa y una estabilidad metabólica suficiente para minimizar el primer paso de la degradación en el hígado. Los ligandos canabinoides endógenos y el sitio complementario al cual se unen en el receptor CB-1 son altamente lipófilos. Consiguientemente, los ligandos del receptor CB-1 conocidos también han tendido a ser lipófilos, lo que conduce a una mala solubilidad. Además, muchos ligandos del receptor CB-1 han sido relativamente lábiles, metabólicamente. Estas propiedades de solubilidad y/o metabolismo de muchos compuestos CB1 han resultado en una absorción y una biodisponibilidad oral limitadas.

El metabolismo oxidativo de algunos compuestos puede conducir a la formación de intermediarios metabólicos reactivos, electrófilos. Dichos intermediarios son propensos a la reacción con otros nucleófilos en el cuerpo, tales como proteínas, glutatión, ADN, ARN, etc., que pueden conducir a efectos tóxicos indeseables.

Las propiedades farmacocinéticas de un agente terapéutico pueden ser influenciadas por la co-administración de otros agentes. Estas interacciones, denominadas fármaco-fármaco, pueden conducir a un aumento o a una disminución en la exposición al plasma del agente terapéutico, conduciendo a problemas con la tolerabilidad y/o la eficacia del agente. Los compuestos que son eliminados metabólicamente a través de mecanismos saturables (por ejemplo CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2) son particularmente propensos a sufrir de dichas interacciones fármaco-fármaco. Por el contrario, los compuestos que inhiben estos mecanismos saturables son propensos a causar dichas interacciones fármaco-fármaco. Algunos agonistas inversos/antagonistas de CB-1 conocidos exhiben dichas propensiones.

Sigue habiendo una necesidad de agonistas inversos o antagonistas del receptor CB-1 que tengan una alta selectividad por el receptor CB-2, tengan alta potencia in vivo (Kb de bajo nM) , tengan una biodisponibilidad aceptable, que no formen intermediarios metabólicos reactivos, y que tengan un menor potencial para interacciones fármacofármaco. Los compuestos de la presente invención proporcionan algunas o la totalidad de estas ventajas.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)

en la que:

R1 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo difluorometoxi y trifluorometoxi;

R2 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor, y alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor;

R3 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor y cloro;

R4 es seleccionado de entre el grupo consistente en trifluorometilo, ciano y ciclopropilo;

con la condición de que, cuando R1 es hidrógeno, cloro, ciano o trifluorometilo, entonces R2 es alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Una persona con conocimientos ordinarios en la materia reconocerá que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas que tienen diferentes puntos de fijación de átomos de hidrógeno particulares y son, de esta manera, tautómeros. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas, están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la Fórmula (I) , como si estuvieran dibujados específicamente. Cada una de las formas del tautómero pueden existir, interconvertirse y sufrir la tautomerización bajo las condiciones especificadas.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una realización de este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la pureza óptica del único estereoisómero del compuesto de Fórmula (I) , o sal del mismo, es mayor del 90%, preferentemente mayor del 95%, tal como por ejemplo, mayor del 99%.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una terapia.

Una realización de este aspecto de la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, síntomas negativos asociados con esquizofrenia, abuso de sustancias, dependencia del alcohol y/o aumento de peso asociado con un tratamiento con un antipsicótico, o como ayuda para dejar de fumar.

Otra realización de este aspecto de la invención proporciona un compuesto según la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un tratamiento de combinación simultánea, separada o secuencial con un agente antipsicótico en un tratamiento para el aumento de peso, la obesidad, la esquizofrenia , el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, los síntomas negativos asociados con esquizofrenia y/o el aumento de peso asociado con un tratamiento con un antipsicótico.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto según la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario asociado con la ingesta excesiva de alimentos, el aumento de peso, la obesidad, la esquizofrenia, el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, los síntomas negativos asociados con esquizofrenia, el abuso de sustancias, la dependencia del alcohol y/o el aumento de peso asociado con un tratamiento con un antipsicótico o como una ayuda para dejar de fumar.

Una realización de este aspecto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula

R1 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo difluorometoxi y trifluorometoxi;

R2 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor, y alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor;

R3 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor y cloro;

R4 es seleccionado de entre el grupo consistente en trifluorometilo, ciano y ciclopropilo;

con la condición de que, cuando R1 es hidrógeno, cloro, ciano o trifluorometilo, entonces R2 es alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, 1, 1-difluoroetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y 1, 1, 2, 2-tetrafluoretoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es seleccionado de entre el grupo consistente en trifluorometilo, 1, 1-difluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es difluorometoxi o trifluorometoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es alcoxi (C1-C3) sustituido con de 1 a 5 grupos flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, que es (3R, 5R) -3-[1-metil-1- (2-trifluorometil-pirimidin-4-il) -etilamino]-5- (3trifluorometoxi-fenil) -1- (4-trifluorometil-fenil) -pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es (3R, 5R) -3-[1- (2-ciclopropil-pirimidin-4-il) -1-metil-etilamino]-5- (3trifluorometoxi-fenil) -1- (4-trifluorometil-fenil) -pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es (3R, 5R) -3-[1-metil-1- (2-trifluorometil-pirimidin-4-il) -etilamino]-5- (3fluoro-fenil) -1- (4-trifluorometoxifenil) -pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que es (3R, 5R) -3-[1-metil-1- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -etilamino]-5-fenil1- (4-trifluorometoxi-fenil) -pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en terapia. 23

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre: un trastorno alimentario asociado con la ingesta excesiva de alimentos, obesidad, esquizofrenia, deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, síntomas negativos asociados con la esquizofrenia, abuso de sustancias, dependencia del alcohol y aumento de

peso asociado con un tratamiento con un antipsicótico, o en un tratamiento para dejar de fumar.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en una combinación simultánea, separada o secuencial con un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre: esquizofrenia, deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, síntomas negativos asociados con la esquizofrenia y aumento de peso asociado con un tratamiento con un

antipsicótico.