Compuestos con actividad antagonista de CRTH2.

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula^^

donde R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

o una de sus sales, hidratos, solvatoso complejos farmacéuticamente aceptables.

Compuestos con actividad antagonista de CRTH2

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como productos farmacéuticos, a métodos para preparar esos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, y otras enfermedades inflamatorias mediadas por la prostaglandina D2 (PGD2) u otros agonistas que actúan en el receptor CRTH2 de las células, incluidos los eosinófilos, los basófilos y los linfocitos Th2.

PGD2 es un eicosanoide, una clase de mediador químico sintetizado por las células en respuesta al daño tisular local, a estímulos normales o estímulos hormonales, o a través de las vías de activación celular. Los eicosanoides se unen a receptores específicos de la superficie celular en una amplia diversidad de tejidos en todo el organismo y actúan de mediadores de varios efectos en esos tejidos. Se sabe que la PGD2 es producida por los mastocitos, los macrófagos y los linfocitos Th2 y ha sido detectada en altas concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos provocados con antígeno (Murray et al, (1986) , N. Engl. J. Med. 315: 800-804) . La instilación de PGD2 en las vías respiratorias puede provocar muchas características de la respuesta asmática como la broncoconstricción (Hardy et al, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518) y la acumulación de eosinófilos (Emer y et al, (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962) .

La capacidad de la PGD2 aplicada de forma exógena para inducir respuestas inflamatorias se confirmó mediante el uso de ratones transgénicos que sobreexpresan la PGD2 sintasa humana los cuales presentan inflamación pulmonar eosinofílica exagerada y producción de citocina Th2 en respuesta al antígeno (Fujitani et al, (2002) J. Immunol. 168: 443-449) .

El primer receptor específico para la PGD2 que se descubrió fue el receptor DP que está vinculado al aumento de los niveles intracelulares de cAMP. Sin embargo, se cree que la PGD2 actúa como mediadora en gran parte de su actividad proinflamatoria a través de la interacción con un receptor acoplado a proteína G, denominado CRTH2 (molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en linfocitos Th2) que es expresado por los linfocitos Th2, los eosinófilos y los basófilos (Hirai et al, (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, y EP0851030 y EP-A-1211513 y Bauer et al, EP-A-1170594) . Parece claro que el efecto de PGD2 sobre la activación de los linfocitos Th2 y los eosinófilos es mediado a través de CRTH2 puesto que los agonistas selectivos de CRTH2 13, 14-dihidro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) y 15R-metil-PGD2 pueden provocar esta respuesta y los efectos de PGD2 son bloqueados por un anticuerpo anti-CRTH2 (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355) . En contraposición, el agonista selectivo de DP, BW245C, no promueve la migración de los linfocitos Th2 ni de los eosinófilos (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988) . Basándose en esta evidencia, antagonizar a PGD2 en el receptor CRTH2 es un método atractivo para tratar el componente inflamatorio de las enfermedades alérgicas dependientes de Th2 como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

EP-A-1170594 sugiere que el método al cual se refiere se puede utilizar para identificar compuestos que se utilizan en el tratamiento del asma alérgica, la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, las enfermedades autoinmunitarias, la lesión por reperfusión y una serie de afecciones inflamatorias, que son mediadas por la acción de la PGD2 u otros agonistas del receptor CRTH2.

Los compuestos que se unen a CRTH2 se divulgan en WO-A-03066046 y WO-A-03066047. Esos compuestos no son nuevos sino que se dieron a conocer primero, junto con compuestos similares, en GB 1356834, GB 1407658 y GB 1460348, donde se les atribuyó actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. WO-A-03066046 y WO-A03066047 enseñan que los compuestos a los cuales se refieren son moduladores de la actividad del receptor CRTH2 y, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento o la prevención de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y una serie de otras enfermedades incluidas diversas afecciones óseas y articulares, de piel y ojos, del aparato digestivo, del sistema nervioso central y periférico, y de otros tejidos, así como el rechazo de aloinjertos. Esos compuestos son todos derivados del indol con un sustituyente ácido acético en la posición 3 del anillo del indol.

PL 65781 y JP 43-24418 también se refieren a derivados del ácido indol-3-iacético que tienen una estructura similar a la de la indometacina y, al igual que la indometacina, se dice que tienen actividad antiinflamatoria y antipirética. Por consiguiente, aunque esto pueda no haber sido comprendido en el momento en que se publicaron esos documentos, los compuestos que describen son inhibidores de la COX (ciclooxigenasa) , una actividad que es bastante diferente de la de los compuestos de la presente invención. De hecho, los inhibidores de la COX están contraindicados en el tratamiento de muchas enfermedades y afecciones, por ejemplo, asma y enfermedad inflamatoria intestinal para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles, aunque a veces se pueden utilizar para tratar afecciones artríticas.

Hay más referencias a compuestos ácido indol-1-acético, en el estado anterior de la técnica aunque éstos no se describen como antagonistas de CRTH2. Por ejemplo, WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 y WO-A0164205 todas se refieren a compuestos que son derivados del ácido indol-1-acético pero estos compuestos se dice que son inhibidores de la aldosa reductasa útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus (WO-A-9950268, WO-A0032180 y WO-A-0164205) o hipouricemiantes (WO-A-0151849) . No hay ninguna sugerencia en ninguno de esos documentos acerca de que los compuestos serían útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la PGD2 u otros agonistas de los receptores CRTH2.

US 4, 363, 912 se refiere a derivados del ácido indol-1-acético que se dice que son inhibidores de la tromboxano sintetasa y útiles en el tratamiento de afecciones como trombosis, cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular.

WO-A-9603376 se refiere a compuestos que se dice que son inhibidores de las sPLA2 que son útiles en el tratamiento del asma bronquial y la rinitis alérgica. Esos compuestos tienen todos sustituyentes amida o hidrazida en lugar de los derivados de ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención.

JP 2001247570 se refiere a un método para producir un ácido 3-benzotiazolilmetilindol acético, que se dice que es un inhibidor de la aldosa reductasa.

US 4, 859, 692 se refiere a compuestos que se dice que son antagonistas de leucotrienos útiles en el tratamiento de afecciones como el asma, la fiebre del heno y la rinitis alérgica, así como ciertas afecciones inflamatorias como bronquitis, eccema atópico y ectópico. Algunos de los compuestos de este documento son ácidos indol-1-acéticos pero los mismos autores, en J. Med. Chem., 6 (33) , 1781-1790 (1990) , enseñan que compuestos con un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol no tienen actividad de péptidoleucotrienos significativa. En vista de esto, es muy sorprendente que los compuestos de la presente invención, que tienen un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol, sean útiles para el tratamiento de afecciones como asma, fiebre del heno y rinitis alérgica.

US 4, 273, 782 apunta a derivados del ácido indol-1-acético que se dice que son útiles en el tratamiento de afecciones como trombosis, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, migraña y complicaciones vasculares de la diabetes. No hay ninguna mención en el documento a afecciones mediadas por la acción de la PGD2 u otros agonistas del receptor CRTH2.

US 3, 557, 142 se refiere a ácidos 3-sustituidos-1-indol carboxílicos y ésteres, que se dice que son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias.

WO-A-03/097598 se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor CRTH2. No tienen un sustituyente aromático en la posición 3 del indol.

Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) se refieren a un proceso para preparar derivados del ácido indol-1acético a partir de los ésteres correspondientes.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

donde R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o una de sus sales, hidratos, solvatos

o complejos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de fórmula general (II) :

donde R es según se definió para la fórmula general (I) ; y R1 es C1-C6 alquilo, arilo, (CH2) mOC (=O) C1-C6 alquilo, (CH2) mN (R11) 2, CH ( (CH2) mOC=O) R12) 2; 10 m es 1 o 2; R11 es hidrógeno o metilo;

R12 es C1-C18 alquilo.

3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el grupo fenilo R no está sustituido o está sustituido con un solo sustituyente halo.

4. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 3, donde el sustituyente halo es fluoro o cloro.

5. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 4, donde el sustituyente cloro o fluoro está en la posición 4 del grupo fenilo R.

6. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que es: Ácido 2-{5-fluoro-2-metil-3-[2- (fenilsulfonil) bencil]-1H-indol-1-il}acético;

Ácido 2-{3-[2- (4-clorofenilsulfonil) bencil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il}acético; Ácido 2- {5-fluoro-3-[2- (4-fluorofenilsulfonil) bencil]-2-metil-1H-indol-1-il}acético;

o los ésteres C1-C6 alquilo, arilo, (CH2) mOC (=O) C1-C6 alquilo, (CH2) mN (R11) 2, CH ( (CH2) mO (C=O) R12) 2 de cualquiera de los anteriores; donde

m es 1 o 2;

R11 es hidrógeno o metilo;

R12 es C1-C18 alquilo.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el proceso comprende hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II) como el definido en la reivindicación 2 y donde R1 es C1-C6 alquilo con una base.

8. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en medicina.

9. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento de asma, incluidas asma alérgica, asma bronquial, exacerbaciones del asma y enfermedades alérgicas relacionadas causadas por infección viral, especialmente las exacerbaciones causadas por rinovirus y virus respiratorio sincicial, asma intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos e inducida por el polvo, tratamiento de la tos, incluidas tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos yatrógena, rinitis aguda y crónica, incluidas rinitis medicamentosa, rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, poliposis nasal, infección viral aguda, que incluye resfriado común, la infección por virus respiratorio sincicial, gripe, coronavirus y adenovirus, dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluida la dermatitis de contacto) , dermatitis eccematosa, fitodermatitis, fotodermatitis, dermatitis seborroeica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, piodermitis gangrenosa, sarcoidosis cutánea, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulitis, paniculitis, linfomas cutáneos, cáncer de piel no melánico y otras lesiones displásicas; blefaritis, conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, uveítis anterior y posterior, coroiditis, trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina, oftalmitis; bronquitis, incluidas bronquitis infecciosa y eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, enfermedad pulmón del granjero, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías intersticiales idiopáticas, complicaciones del trasplante de pulmón, trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, hipertensión pulmonar, alergias alimentarias, gingivitis, glositis, periodontitis, esofagitis que incluye reflujo, gastroenteritis eosinofílica, rectitis, prurito anal, enfermedad celíaca, alergias relacionadas con los alimentos, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por CRTH2, por ejemplo enfermedades autoinmunitarias como el síndrome de hiper IgE, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de los antifosfolípidos y lupus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezar y , síndrome paraneoplásico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y conectivopatía indiferenciada, miopatías inflamatorias incluidas dermatomiositis y polimiositis, polimalgia reumática, artritis juvenil, fiebre reumática, vasculitis incluidas arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, arteritis temporal, miastenia gravis, dolor agudo y crónico, síndromes de dolor neuropático, neurodegeneración, complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios, lumbalgia, fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, fiebre familiar de Hibernia, enfermedad de Kikuchi, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, enfermedad de Still, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, espondiloartropatía indiferenciada, artritis psoriásica, artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infección, y artrosis; sinovitis inducida por cristales, aguda y crónica, incluidas gota por urato, enfermedad de depósito de pirofosfato de calcio, reumatismo de la apatita de calcio en el tendón e inflamación sinovial, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren primario y secundario, esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; hepatitis, cirrosis hepática, colecistitis, pancreatitis, nefritis, síndrome nefrítico, cistitis y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis, salpingitis, vulvovaginitis, enfermedad de Peyronie, disfunción eréctil, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales; pericarditis, miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias, incluidas sarcoidosis miocárdica, lesiones por isquemia y reperfusión, endocarditis, valvulitis, aortitis, flebitis, trombosis, tratamiento de cánceres comunes y afecciones fibróticas, como fibrosis pulmonar idiopática, incluidas alveolitis fibrosante criptógena, queloides, cicatrización/adherencias fibróticas excesivas post cirugía, fibrosis hepática incluida la asociada con hepatitis B y C, fibromas uterinos, sarcoidosis, incluida neurosarcoidosis, esclerodermia, fibrosis renal producto de la diabetes, fibrosis asociada con RA, ateroesclerosis, incluida aterosclerosis cerebral, vasculitis, fibrosis miocárdica producto de un infarto de miocardio, fibrosis quística, reestenosis, esclerosis sistémica, enfermedad de Dupuytren, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infecciones crónicas como tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas, fibrosis del SNC luego de accidente cerebrovascular o la promoción de la cicatrización sin cicatrices fibróticas.

10. El uso de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del asma, incluidas asma alérgica, asma bronquial,

exacerbaciones del asma y enfermedades alérgicas relacionadas causadas por infección viral, especialmente las exacerbaciones causadas por rinovirus y virus respiratorio sincicial, asma intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos e inducida por el polvo, tratamiento de la tos, incluidas tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos yatrógena, rinitis aguda y crónica, incluidas rinitis medicamentosa, rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, poliposis nasal, infección viral aguda, que incluye resfriado común, la infección por virus respiratorio sincicial, gripe, coronavirus y adenovirus, dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluida la dermatitis de contacto) , dermatitis eccematosa, fitodermatitis, fotodermatitis, dermatitis seborroeica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, piodermitis gangrenosa, sarcoidosis cutánea, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulitis, paniculitis, linfomas cutáneos, cáncer de piel no melánico y otras lesiones displásicas; blefaritis, conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, uveítis anterior y posterior, coroiditis, trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina, oftalmitis; bronquitis, incluidas bronquitis infecciosa y eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, enfermedad pulmón del granjero, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías intersticiales idiopáticas, complicaciones del trasplante de pulmón, trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, hipertensión pulmonar, alergias alimentarias, gingivitis, glositis, periodontitis, esofagitis que incluye reflujo, gastroenteritis eosinofílica, rectitis, prurito anal, enfermedad celíaca, alergias relacionadas con los alimentos, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por CRTH2, por ejemplo enfermedades autoinmunitarias como el síndrome de hiper IgE, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de los antifosfolípidoa y lupus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezar y , síndrome paraneoplásico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y conectivopatía indiferenciada, miopatías inflamatorias incluidas dermatomiositis y polimiositis, polimalgia reumática, artritis juvenil, fiebre reumática, vasculitis incluidas arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, arteritis temporal, miastenia gravis, dolor agudo y crónico, síndromes de dolor neuropático, neurodegeneración, complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios, lumbalgia, fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, fiebre familiar de Hibernia, enfermedad de Kikuchi, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, enfermedad de Still, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, espondiloartropatía indiferenciada, artritis psoriásica, artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infección, y artrosis; sinovitis inducida por cristales, aguda y crónica, incluidas gota por urato, enfermedad de depósito de pirofosfato de calcio, reumatismo de la apatita de calcio en el tendón e inflamación sinovial, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren primario y secundario, esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; hepatitis, cirrosis hepática, colecistitis, pancreatitis, nefritis, síndrome nefrítico, cistitis y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis, salpingitis, vulvovaginitis, enfermedad de Peyronie, disfunción eréctil, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales; pericarditis, miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias, incluidas sarcoidosis miocárdica, lesiones por isquemia y reperfusión, endocarditis, valvulitis, aortitis, flebitis, trombosis, tratamiento de cánceres comunes y afecciones fibróticas, como fibrosis pulmonar idiopática, incluidas alveolitis fibrosante criptógena, queloides, cicatrización/adherencias fibróticas excesivas post cirugía, fibrosis hepática incluida la asociada con hepatitis B y C, fibromas uterinos, sarcoidosis, incluida neurosarcoidosis, esclerodermia, fibrosis renal producto de la diabetes, fibrosis asociada con RA, ateroesclerosis, incluida aterosclerosis cerebral, vasculitis, fibrosis miocárdica producto de un infarto de miocardio, fibrosis quística, reestenosis, esclerosis sistémica, enfermedad de Dupuytren, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infecciones crónicas como tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas, fibrosis del SNC luego de accidente cerebrovascular o la promoción de la cicatrización sin cicatrices fibróticas.

11. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un excipiente o portador farmacéutico.

12. Una composición como la reivindicada en la reivindicación 11 formulada para administración oral, rectal, nasal, bronquial, tópica, vaginal o parenteral.

13. Una composición como la reivindicada en la reivindicación 12 formulada para administración bucal, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica, o para administración por inhalación o como gotas oculares.

14. Una composición como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 que contiene una o más principios activos adicionales seleccionados entre:

otros antagonistas de CRTH2;

tosilato de suplatast y compuestos similares;

agonistas de los adrenorreceptores 1 a 4 como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol o metilxantinas como teofilina y aminofilina, estabilizadores de mastocitos como cromoglicato de sodio o antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2 o M4) ;

antihistaminas, por ejemplo antagonistas del receptor histamínico H1 como loratidina, cetirizina, desloratadina,

fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina o antagonistas de los receptores histamínicos H2 o H4; agonistas de los adrenorreceptores a1 y a2 como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina;

miméticos del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1) ; inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP) , por ejemplo inhibidores de estromelisinas, colagenasas,

gelatinasas y agrecanasa; especialmente colagenasa-1, colagenasa-2, colagenasa-3, estromelisina-1, estromelisina2, estromelisina-3 y MMP-12; moduladores de la función del receptor de quimiocinas, por ejemplo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4,

CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) o CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C;

antivirales como Viracept, AZT, aciclovir y famiciclovir, y antisépticos como Valant; medicamentos cardiovasculares, por ejemplo bloqueadores de los canales de calcio, hipolipemiantes como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria;

medicamentos para el CNS, por ejemplo antidepresivos como sertralina, antiparkinsonianos como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la MAO-B como selegina y rasagilina, inhibidores de la comP como Tasmar, inhibidores de la A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, antagonistas de la nicotina, agonistas dopaminérgicos e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal y medicamentos anti-Alzheimer, como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato;

inhibidores de la triptasa; antagonistas del factor de activación plaquetaria (PAF) ; inhibidores de la enzima convertidora de interleucina (ICE) ; inhibidores de la IMPDH; inhibidores de las moléculas de adherencia incluidos los antagonistas de VLA-4; catepsinas; inhibidores de la cinasa MAP; inhibidores de la glucosa-6-fosfonato deshidrogenasa; antagonistas de los receptores B1 y B2 de quininas; antigotosos como colchicina; inhibidores de la xantina oxidasa como alopurinol; uricosúricos como probenecid, dulfinpirazona y benzbromarona; secretagogos de la hormona del crecimiento; factor de crecimiento transformante beta (TGFº;º factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PGDF) ; factor de crecimiento de los fibroblastos por ejemplo factor de crecimiento de los fibroblastos básicos; factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ; capsaicina;

antagonistas de los receptores NK1 y NK3 de taquiquininas como NKP-608C, talnetant y D-4418;

inhibidores de la elastasa como UT-77 y ZD-0892;

inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) ;

medicamentos contra la osteoporosis como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax;

anticolinérgicos como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;

antagonistas de los leucotrienos (antagonistas de LTB4, LTD4 y LTE4) como fenotiazina-3-onas como L-651, 392, compuestos amidino como CGS-25019c, benzoxalaminas, como ontazolast, benceno carboximidamidas como BIIL 284/260 y compuestos como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast, RG-12525, Ro-245913, iralukast y BAY x 7195;

inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa o inhibidores de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP) como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, N- (5-sustituido) tiofeno-2-alquilsulfonamidas, 2, 6-di-tert-butilfenol hidrazonas, metoxitetrahidropiranos como ZD2138, SB-210661, compuestos de piridinil-sustituido-2-cianonaftaleno como L-739010, compuestos de 2-cianoquinolina como L746, 530, compuestos de indol y quinolina como MK-591, MK-886 y BAY x 1005;

inhibidores de la fosfodiesterasa incluidos los inhibidores de PDE4 como los inhibidores de PDE4D;

terapias con anticuerpos anti-IgE como omalizumab;

antiinfecciosos como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica) ;

antimicóticos como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica) ;

inmunosupresores como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedades cutáneas inflamatorias o alternativamente FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato;

medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos como principios activos alquilantes, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas, antimetabolitos, por ejemplo antifolatos como fluoropirimidinas por ejemplo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel;

antibióticos antitumorales como antraciclinas por ejemplo adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y metramicina;

antimitóticos como alcaloides de la vinca, incluidas vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de la topoisomerasa como epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina; citostáticos como antiestrógenos por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno, reguladores por disminución del receptor de estrógeno como fulvestrant, antiandrógenos como bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona, antagonistas de la LHRH o agonistas como goserelina, leuprorelina y buserelina, progestágenos como acetato de megestrol, inhibidores de la aromatasa como anastrozol, letrozol, borazol y exemestano e inhibidores de l.

5. reductasa como finasteride;

medicamentos que inhiben la invasión de células cancerígenas, por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno tipo uroquinasa;

inhibidores de la función del factor de crecimiento por ejemplo anticuerpos anti-factor de crecimiento y anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento, como el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab; inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina o treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de los factores de crecimiento epidérmicos, por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4amina (gefitinib) , N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033) , o inhibidores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas o de las familias de los factores de crecimiento de los hepatocitos;

antiangiogénicos, particularmente los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab y también los compuestos que actúan por otros mecanismos por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina av º3 y angiostatina;

medicamentos para el daño vascular como Combretastatin A4;

terapias antisentido, por ejemplo las dirigidas a los blancos indicados antes, como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; principios activos para genoterapia, incluidos los principios activospara remplazar genes aberrantes como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigida por gen) citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa o un medicamento para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia la radioterapia como la genoterapia de multirresistencia;

inmunoterápicos, incluidos por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenia de las células tumorales del paciente, como la transfección con citocinas como IL2, IL4 o GMCSF, métodos para disminuir la anergia de los linfocitos T, métodos que usan células inmunitarias transinfectadas como células dendríticas transinfectadas con citocina, métodos que usan líneas celulares tumorales transinfectadas con citocina o anticuerpos anti-idiotípicos;

corticosteroides como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona y ácidos hialurónicos como hyalgan y synvisc y antagonistas del receptor P2X7;

medicamentos que promueven la respuesta de la citocina Th1 como los interferones, TNF o GM-CSF;

otros antagonistas de la PGD2 que actúan en otros receptores como antagonistas de DP;

inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 como cilonilast;

medicamentos que modulan la producción de citocinas como inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE) anticuerpos monoclonales anti-TNF, moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF, inhibidores de otras isoformas de TNF, inhibidores no selectivos de COX-1/COX-2 como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindac y apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina; inhibidores de la COX-2 como meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib y etoricoxib, dosis bajas de metotrexato, lefunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral;

medicamentos que modulan la actividad de las citocinas Th2, IL-4 e IL-5 como anticuerpos monoclonales bloqueantes y receptores solubles;

agonistas de PPAR-y como rosiglitazonaº o con

anticuerpos anti-RSV como Synagis (palivizumab) y medicamentos que se pueden utilizar para tratar la infección por rinovirus en el futuro por ejemplo interferón-beta y otros interferones.

15. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 que comprende poner en contacto o asociación un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un portador o vehículo aceptable para uso farmacéutico o veterinario.

16. Un producto que contiene un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y una

o más de los principios activos mencionados en la reivindicación 14 como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o consecutivo en el tratamiento del asma, incluidas asma alérgica, asma bronquial, exacerbaciones del asma y enfermedades alérgicas relacionadas, causadas por infección viral, especialmente las exacerbaciones causadas por rinovirus y virus respiratorio sincicial, asma intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos e inducida por el polvo, tratamiento de la tos, incluidas tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias y tos yatrógena, rinitis aguda y crónica, incluidas rinitis medicamentosa, rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, poliposis nasal, infección viral aguda, que incluye resfriado común, infección por virus respiratorio sincicial, gripe, coronavirus y adenovirus, dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto (incluida la dermatitis de contacto) , dermatitis eccematosa, fitodermatitis, fotodermatitis, dermatitis seborroeica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, piodermitis gangrenosa, sarcoidosis cutánea, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulitis, paniculitis, linfomas cutáneos, cáncer de piel no melánico y otras lesiones displásicas; blefaritis, conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, uveítis anterior y posterior, coroiditis, trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina, oftalmitis; bronquitis, incluidas bronquitis infecciosa y eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, enfermedad pulmón del granjero, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías intersticiales idiopáticas, complicaciones del trasplante de pulmón, trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, hipertensión pulmonar, alergias alimentarias, gingivitis, glositis, periodontitis, esofagitis que incluye reflujo, gastroenteritis eosinofílica, rectitis, prurito anal, enfermedad celíaca, alergias relacionadas con los alimentos, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por CRTH2, por ejemplo enfermedades autoinmunitarias como el síndrome de hiper IgE, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de los antifosfolípidos y lupus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezar y , síndrome paraneoplásico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y conectivopatía indiferenciada, miopatías inflamatorias incluidas dermatomiositis y polimiositis, polimalgia reumática, artritis juvenil, fiebre reumática, vasculitis incluidas arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, arteritis temporal, miastenia gravis, dolor agudo y crónico, síndromes de dolor neuropático, neurodegeneración, complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios, lumbalgia, fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, fiebre familiar de Hibernia, enfermedad de Kikuchi, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, lesión por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como artritis reumatoide, enfermedad de Still, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, espondiloartropatía indiferenciada, artritis psoriásica, artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infección, y artrosis; sinovitis inducida por cristales, aguda y crónica, incluidas gota por urato, enfermedad de depósito de pirofosfato de calcio, reumatismo de la apatita de calcio en el tendón e inflamación sinovial, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren primario y secundario, esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; hepatitis, cirrosis hepática, colecistitis, pancreatitis, nefritis, síndrome nefrítico, cistitis y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis, salpingitis, vulvovaginitis, enfermedad de Peyronie, disfunción eréctil, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales; pericarditis, miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias, incluidas sarcoidosis miocárdica, lesiones por isquemia y reperfusión, endocarditis, valvulitis, aortitis, flebitis, trombosis, tratamiento de cánceres comunes y afecciones fibróticas, como fibrosis pulmonar idiopática, incluidas alveolitis fibrosante criptógena, queloides, cicatrización/adherencias fibróticas excesivas post cirugía, fibrosis hepática incluida la asociada con hepatitis B y C, fibromas uterinos, sarcoidosis, incluida neurosarcoidosis, esclerodermia, fibrosis renal producto de la diabetes, fibrosis asociada con RA, ateroesclerosis, incluida aterosclerosis cerebral, vasculitis, fibrosis miocárdica producto de un infarto de miocardio, fibrosis quística, reestenosis, esclerosis sistémica, enfermedad de Dupuytren, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infecciones crónicas como tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas, fibrosis del SNC luego de accidente cerebrovascular o promoción de la cicatrización sin cicatrices fibróticas.

17. El uso como el reivindicado en la reivindicación 10, donde el y medicamento también comprende un principio activo adicional seleccionado entre los mencionados en la reivindicación 14.