Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina.

Compuesto de acuerdo con la fórmula (I) siguiente:**Fórmula**

en donde:

R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2- 10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4, o un radical C(O)OR4, R4 que tiene los significados siguientes;

R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-4;

R3 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical cicloalquilo de C3-7, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;

R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, o un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido; y

n es 1;

así como sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con una base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto de la fórmula (I),

en los que

dichos radicales alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-7 pueden ser sustituidos por uno o varios radicales seleccionados entre un halógeno, un alcoxilo de C1-10 y un hidroxilo;

un radical arilo es un anillo de hidrocarburo aromático o dos anillos de hidrocarburo aromáticos fusionados;

un radical heterocíclico es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N;

los radicales arilo y heterocíclico pueden ser sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre un alquilo de C1-10, un alcoxilo de C1-10, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro;

un radical heteroarilo es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, aromática,que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N, el radical heteroarilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados

entre un alquilo de C1-10, un alcoxi de C1-10, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxi, un ciano, un trifluorometilo y un nitro;

un radical heteroaralquilo es un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical heteroarilo, el radical heteroaralquilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo de C1-10, alcoxilo de C1-10, un halógeno, un hidroxilo, un

ciano, un trifluorometilo y un nitro; y

un halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Compuestos de bencenosulfonamidas, su método de síntesis y su uso en medicina. Campo técnico La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencenosulfonamidas de la formula general (I) siguiente:

** (Ver fórmula) **

así como a tales compuestos como un medicamento y su uso en compuestos farmacéuticos para usar en medicina humana o veterinaria.

Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la enzima de conversión del TNFα llamado también TACE. Son útiles en el tratamiento de enfermedades para las que disminuir la producción de TNF es de gran interés.

Estado anterior de la técnica Las adamalisinas (" ADAM " o A Disintegrin and Metalloproteinase) son una subfamilia de enzimas de cinc metaloendopeptidasas. Su ectodominio contiene un dominio de proteasa cuya activación depende de zinc, un dominio desintegrina y un dominio rico en cisteína. Hasta ahora, al menos 30 ADAM diferentes se identificaron donde la primera caracterizada fue ADAM17 que se llama también TACE (enzima convertidora TNFα) [Gueydan C y otros Med.Sci 1997, 13, 83-88 ; Black R.A y otros Nature 1997, 385 :729-733 ; Moss y otros Nature 1997, 385 :733-736]. El ARNm de TACE está presente en muchos tejidos y particularmente a nivel de los monocitos, macrófagos, linfocitos T pero también al nivel de los queratinocitos, por ejemplo.

TACE es responsable de la escisión del pro-TNF, proteína de membrana de 26 kDa, para dar lugar a la liberación de TNF

soluble, proteína de 17kDa, biológicamente activa [Schlondorff y otros Biochem .J. 2000, 347, 131-138]. El TNFα soluble liberado por la célula es capaz de actuar en sitios muy alejados del sitio de síntesis.

El TNFα está implicado en un gran número de procesos biológicos pro-inflamatorios [Aggarwal y otros, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93-124]. Muchos estudios farmacológicos y clínicos han demostrado de forma evidente que bloquear los efectos del 45 TNFα con los anticuerpos específicos o biológicos anti-TNFα (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) sería beneficioso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide [Feldman y otros Lancet, 1994, 344, 1105) , la diabetes melitus no insulino dependiente [Lohmander L.S y otros Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], la enfermedad de Crohn [MacDonald y otros Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301]. US 6, 326, 516 B1 describe derivados de Nhidroxipropionamida útiles en el tratamiento de enfermedades como la artritis.

El TNFα juega igualmente un papel fundamental en el curso del fenómeno inflamatorio desencadenado en las lesiones psoriásicas. Los niveles séricos de TNFα son elevados en los pacientes psoriásicos [Mussi A y otros J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; los niveles de TNFα son igualmente elevados en las placas incluso de psoriasis [Bonifati C. y otros Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Las células claves de la fisiopatología de la soriasis son los queratinocitos, 55 las células dendríticas y ciertos linfocitos T. La interacción entre esas familias de células conduce a una cascada inflamatoria que lleva a las lesiones características de la soriasis con liberación de TNFα [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 19871990]. Los estudios clínicos para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a severa por los anti-TNFα biológicos (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) han demostrado su eficacia a la vez sobre las lesiones psoriásicas y sobre la calidad de vida de los pacientes [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2) , 4S6-9 y 2005, 132,

9S01-9S70].

Así, los compuestos que inhiben la producción de TNFα son de gran interés para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades que implican una liberación de TNFα.

Exposición de la invención La presente invención proporciona compuestos de bencenosulfonamidas que responden a la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1. Los nuevos compuestos inhiben la enzima TACE (enzima convertidora de TNFα) y por eso, inhiben la secreción de TNFα soluble (forma activa del TNFα) por las células. Esos nuevos compuestos son por lo tanto los principios activos potenciales para el tratamiento de las patologías que involucran una disminución o una inhibición de la producción de TNFα.

En consecuencia, en otro aspecto de la invención la presente invención se dirige a los compuestos que responden a la fórmula (I) para su utilización en el tratamiento de patologías seleccionadas del grupo que consiste en choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, enfermedades óseas inflamatorias, infecciones micobacterianas, meningitis, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiacas, accidente cerebrovascular isquémico, rechazo al trasplante, cáncer, aterosclerosis, obesidad, enfermedades que implican los fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil, esclerosis múltiple, VIH, diabetes Melitus no insulino dependiente, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , inflamación ocular, enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y reumatismo psoriásico.

Estos compuestos son igualmente principios activos potenciales para el tratamiento de patologías neurológicas de carácter inflamatorio para las que disminuir la producción de TNFα sería de gran interés. Aún en otro aspecto de la presente invención, los compuestos que responden a la fórmula (I) se proporcionan para su utilización en el tratamiento de patologías neurológicas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolor de espalda, edema cerebral, trastornos cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunes de desmielinización de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, arteritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barre, dolores de cabeza, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y accidente cerebrovascular.

Una amplia gama de inhibidores de TACE ya es conocida como se describe abajo. Sin embargo, muchos de estos inhibidores no actúan selectivamente sobre la enzima TACE en comparación con otras enzimas de la familia ADAMs y/o de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) .

Sin embargo, la inhibición no selectiva de estas familias de enzimas induce efectos secundarios indeseables observados in Vivo. Por ejemplo, la inhibición de MMP-1 (colagenasa-1) se ha asociado con problemas de toxicidad musculoesquelética.

Como inhibidor no selectivo, se puede citar igualmente el Apratastat, inhibidor conocido y probado clínicamente en fase 2 para el tratamiento de artritis reumatoide (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7 (11) , 1014-1019) . Este inhibidor no es selectivo de la enzima TACE en comparación con algunas MMPs (WO 00/44709 ; página 251, tabla 10, ejemplo 61) .

Otros inhibidores de TACE conocidos igualmente y que forman parte de la misma familia como el Apratastat, a saber la de los derivados de benceno sulfonamidas cíclicas, se describieron en WO 00/44709 y WO 97/18194. Otras patentes (WO 96/00214, WO 97/22587) reivindican inhibidores de MMPs y/o TACE para los que la parte de benceno sulfonamida está separada de la función ácido hidroxámico por un solo átomo de carbono. Publicaciones que describen este tipo de inhibidores de MMPs más ampliamente son también las de MacPherson y otros J. Med. Chem. 1997, 40, 2525 y la de Tamura y otros J. Med. Chem. 1998, 41, 640. Otros ejemplos de inhibidores de MMPs/TACE para los que la función sulfonamida está separada del ácido hidroxámico por una cadena de dos átomos de carbonos que forman un ciclo se describen en las patentes WO 98/16503, WO 98/16506, WO 98/16514 y WO 98/16520. Otros ejemplos de inhibidores de MMPs para los que la función sulfonamida está separada del ácido hidroxámico por una cadena de dos átomos de carbonos se describen igualmente en WO 2008/045671. Sin embargo, el solicitante ha descubierto ahora de manera inesperada y sorprendente que los nuevos compuestos de la fórmula general (I) presentan una actividad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de acuerdo con la fórmula (I) siguiente:

** (Ver fórmula) **

en donde:

R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2

10, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical

heteroaralquilo, un radical -C (O) -R4, un radical -SO2-R4, o un radical C (O) OR4, R4 que tiene los significados

siguientes;

R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-4;

R3 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, un

radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico,

un radical cicloalquilo de C3-7, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;

R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C2-10, un radical arilo, o un

radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo que es no sustituido o sustituido; y

n es 1;

así como sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable,

sales de adición de dicho compuesto de la fórmula (I) con una base farmacéuticamente aceptable, y

enantiómeros de dicho compuesto de la fórmula (I) ,

en los que

dichos radicales alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-7 pueden ser

sustituidos por uno o varios radicales seleccionados entre un halógeno, un alcoxilo de C1-10 y un hidroxilo;

un radical arilo es un anillo de hidrocarburo aromático o dos anillos de hidrocarburo aromáticos fusionados;

un radical heterocíclico es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que

comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N;

los radicales arilo y heterocíclico pueden ser sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre un

alquilo de C1-10, un alcoxilo de C1-10, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro;

un radical heteroarilo es una cadena hidrocarbonada cíclica o policíclica, aromática, que comprende uno o

varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N, el radical heteroarilo puede ser sustituido por uno o varios

grupos seleccionados

entre un alquilo de C1-10, un alcoxi de C1-10, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxi, un ciano, un

trifluorometilo y un nitro;

un radical heteroaralquilo es un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical heteroarilo, el radical

heteroaralquilo puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo de C1-10, alcoxilo de

C1-10, un halógeno, un hidroxilo, un

ciano, un trifluorometilo y un nitro;

y

un halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

2. Sales de adición del compuesto según la reivindicación 1 con un ácido farmacéuticamente aceptable,

caracterizadas porque el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona de la lista constituida por el ácido

clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético,

ácido tricloroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido

cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido para-tolueno sulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido canforsulfónico y ácido fumárico.

3. Sales de adición del compuesto según la reivindicación 1 con una base farmacéuticamente aceptable, caracterizadas porque la base farmacéuticamente aceptable se selecciona de la lista constituida por hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanol fenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinoleina, isoquinoleína, lisina, arginina y ornitina.

4. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo;

así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.

5. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque

R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, un radical alquenilo de C2-10, un radical alquinilo de C210, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical C (O) -R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes; R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;

así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de 30 dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.

6. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical -C (O) -R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;

así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.

7. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido, un radical -C (O) -R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes; R2 es un átomo de hidrógeno;

R3 es un radical heterocíclico, un radical heteroarilo, o un radical heteroaralquilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, o un radical alquilo de C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;

así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de 55 dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.

8. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizado porque R1 representa un radical alquilo de C1-10, un radical alquilo de C1-10sustituido por un radical arilo el cual es no 60 sustituido o sustituido, un radical -C (O) -R4, o un radical -SO2-R4, R4 que tiene los significados siguientes;

R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical heteroarilo; R4 es un radical alquilo de C1-10, un radical arilo, o un radical alquilo en C1-10 sustituido por un radical arilo el cual es no sustituido o sustituido;

así como sales de adición de dicho compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, sales de adición de dicho compuesto con un base farmacéuticamente aceptable, y enantiómeros de dicho compuesto.

9. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porqueel compuesto se selecciona 10 entre la lista constituida por los compuestos siguientes:

1) 3-[ (4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil) -metil-amino]-N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -propionamida 2) (S) -3- (4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilamino) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -propionamida 3) (S) -3- (4-benciloxi-bencenosulfonilamino) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -propionamida 4) (S) -3-[ (4-benciloxi-bencenosulfonil) -metil-amino]-N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -propionamida 5) (S) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -3-[4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) -bencenosulfonilamino]propionamida 6) (S) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -3-[4- (naftalen-1-ilmetoxi) -bencenosulfonilamino]propionamida 7) (S) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -3- (4-propoxi-bencenosulfonilamino) -propionamida 8) (S) -3-[4- (3-ciano-benciloxi) -bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) propionamida 9) (S) -3-[4- (4-ciano-benciloxi) -bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) propionamida 10) 4-{ (S) -1-hidroxicarbamoil-2-[4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) -bencenosulfonilamino]-etil}-piperazin-1carboxilato de bencilo 11) (S) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -3-[4- (2-fenil-piridin-4-ilmetoxi) -bencenosulfonilamino]propionamida 12) (R) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -3-[4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) -bencenosulfonilamino]

propionamida 13) (S) -N-hidroxi-3-[4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) -bencenosulfonilamino]-2-piperazin-1-il-propionamida 14) Clorhidrato de (S) -N-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -3-[4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) bencenosulfonilamino]-propionamida 15) Di trifluoro acetato de 3-{4-