Derivados de 2-arilindol como inhibidores de mPGES-1.

Compuesto 2-arilindol sustituido en la posición 5, de fórmula (I):

**Fórmula**

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3), trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquil(C1-C3)amino,hidroxi, alcoxi(C1-C3), fenilo o alquil(C1-C3)-fenilo;

Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de H o halógeno, o un grupo alquilo(C1-C3),trifluorometilo, nitro, amino, dialquil(C1-C3)amino, hidroxi, alcoxi(C1-C3), fenilo, COOH, alquil(C1-C3)-COOH,alquenil(C2-C3)-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3;

W es un átomo de O o un grupo CH2 o NH;

R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3grupos hidroxi;

R' es un átomo de H o un grupo alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 gruposhidroxi;

A es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales odiferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi,trifluorometilo, nitro, amino, dialquil(C1-C3)amino, hidroxi, alcoxi(C1-C3), benciloxi, COOH, COOR, SO2CH3,SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, alquil(C1-C6)-COOH, alquenil(C2-C6)-COOH, fenilo y alquil(C1-C3)fenilo,

en los que, a su vez,

R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo(C1-C3);

y sus sales de adición, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solventes y formas polimórficas fisiológicamenteaceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/055901.

Solicitante: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE AMELIA, 70 00181 ROMA ITALIA.

Inventor/es: GUGLIELMOTTI, ANGELO, POLENZANI, LORENZO, CAZZOLLA, NICOLA, GARRONE,BEATRICE, FURLOTTI,GUIDO, ALISI,MARIA,ALESSANDRA, MANGANO,GIORGINA, COLETTA,ISABELLA, MAUGERI,CATERINA, GAROFALO,Barbara, OMBRATO,ROSELLA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/40 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D209/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/10 C07D 209/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 2-arilindol como inhibidores de mPGES-1.

La presente invención se refiere a un compuesto 2-arilindol sustituido en posición 5, a una composición farmacéutica que lo comprende, a compuestos intermedios y a un procedimiento de preparación para los mismos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto 2-arilindol sustituido en la posición 5, que presenta actividad inhibidora de los mPEG-1.

Es conocido que las prostaglandinas (PG) son ácidos grasos oxigenados sintetizados y liberados en el espacio extracelular y posteriormente en el plasma, orina y otros líquidos biológicos.

Son biorreguladores importantes, aunque también mediadores inflamatorios que modulan las reacciones intracelulares y la comunicación intercelular.

Las prostaglandinas E2 (PGE2) presentan un papel fisiológico importante de regulación de la función renal, la homeostasis vascular, el remodelado óseo, la inducción de fiebre, la función gastrointestinal y el embarazo. Aparte de estas funciones fisiológicas, las prostaglandinas PGE2 se comportan como potentes mediadores de la inflamación aguda (induciendo hiperalgesia, vasodilatación y descarga de líquidos de los vasos: Vane J.R. y Botting R.M., Antiinflammator y drugs and their mechanism of action, Inflamm. Res. 47 (2) :78, 1997) y de la inflamación crónica. Concretamente, las prostaglandinas PGE2 son particularmente abundantes en las patologías inflamatorias articulares. Las prostaglandinas PGE2 también ejercen un papel en el dolor y son potentes agentes piréticos (Ayoub

S.S. et al., A cetaminophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein, PNAS 101:11165-11169, 2004; Ivanov A. et al., Prostaglandin E2-synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283:R1104-R1117) .

El enzima responsable de la síntesis de las prostaglandinas PGE2 es la prostaglandina-E sintasa (PGES) , que convierte el endoperóxido PGH2, formado a partir del ácido araquidónico por la acción de las ciclooxigenasas, en PGE2. La actividad de las PGES se ha observado tanto en la fracción citosólica como en la ligada a membrana en diversos tipos de células.

Se han identificado tres formas enzimáticas (Kudo I. et al., Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis, Journal of Biochemistr y and Molecular Biology 38:633-638, 2005) ; entre ellas, PGES1 microsómico (mPGES-1) es un enzima unido a membrana que requiere el glutatión como cofactor esencial para su actividad.

La expresión de mPGES-1 resulta inducida por estímulos proinflamatorios tales como IL-1º o LPS (Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7220, 1999) . Se colocaliza con COX-2 sobre el retículo endoplasmático y sobre la cubierta nuclear (Lazarus M. et al., Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages", Arch. Biochem. Biophys. 397:336, 2002; Murakami M. et al., 2000 Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2, J. Biol. Chem. 275:32783; Yamagata K. et al., Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever, J. Neurosci. 15;21 (8) :2669-77, 2001) . Aunque los dos enzimas (COX-2 y mPGES-1) presentan una conexión funcional y se coexpresan, su tasa de inducción difiere en varios sistemas celulares, indicando diferentes mecanismos de inducción reguladores (J. Immunol. 167:469, 2001) .

Los fármacos que inhiben el enzima COX-2 se ha demostrado que resultan eficaces para aliviar la inflamación y el dolor en patologías inflamatorias crónicas tales como la artritis, aunque su uso prolongado puede inducir daños en el tejido causados por una sobreproducción de citoquinas, por ejemplo TNFa e IL-1º (Stichtenoth D.O., Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammator y cytokines and glucocorticoids in primar y rheumatoid synovial cells, J. Immunol. 167:469, 2001) . Además, el uso prolongado de estos fármacos se asocia a efectos secundarios cardiovasculares. Ello ha conducido a la retirada del mercado de varios inhibidores selectivos de COX-2 y a una revisión de las indicaciones para la totalidad de la clase de estos fármacos.

Recientemente algunos esfuerzos de investigación se han concentrado en superar los efectos secundarios de los inhibidores de COX-2 mediante el estudio de inhibidores de mPGES-1 con el fin de desarrollar fármacos que resulten activos en el tratamiento de la inflamación y el dolor.

Además, numerosos estudios han demostrado que las prostaglandinas PGE2 son factores inductores de tumores (Castellone M.D. et al., Prostaglandin E2 promotes colon cancer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin", Science 310:1504-1510, 2005; Mehrotra S. et al., Microsomal prostaglandin E2 in breast cancer: a potential target for therapy,

J. Pathol. 208 (3) :356-63, 2006; Nakano et al., Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells, J. Neurosurger y 104 (4) :574-582, 2006) que participan en la angiogénesis, la proliferación celular y funciones de migración celular. También se ha descubierto que los inhibidores selectivos de FANS y COX-2 inhiben diversos tipos de tumores, incluyendo tumores colorrectales, esofágicos, de mama, de pulmón y de vejiga, mediante la inhibición de PGE2. Las prostaglandinas PGE2 derivadas de COX-2 inducen el crecimiento tumoral mediante la unión a los receptores mismos y la activación de señales de control de la proliferación, migración y apoptosis celulares y la angiogénesis (Wang D. et al., Prostaglandin and cancer, Gut. 55 (1) :115-22, 2006; Han C. et al., Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells, Journal of Cellular Physiology 207:261-270, 2006) .

Se ha descubierto un compuesto 2-arilindol sustituido en la posición 5 que presenta actividad inhibidora selectiva de mPGES-1.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto 2-arilindol sustituido en posición 5, de fórmula (I) :

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo o alquil (C1-C3) -fenilo.

Y y Z que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de H o halógeno, o un grupo alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo, COOH, alquil (C1-C3) -COOH, alquenil (C2-C3) -COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3,

W es un átomo de O o un grupo CH2 o NH,

R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi,

R' es un átomo de H o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi,

A es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , benciloxi, COOH, COOR, SO2CH3,

SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, alquil (C1-C6) -COOH, alquenil (C2-C6) -COOH, fenilo y alquil (C1C3) fenilo,

en los que, a su vez,

R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo (C1-C3) , y las sales de adición de ácido, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solventes y formas polimórficas fisiológicamente aceptables de los mismos.

La cadena de los diversos grupos alquilo que pueden encontrarse presentes en el compuesto de fórmula (I) puede 45 ser lineal o ramificada.

En el caso de determinados sustituyentes, el compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede contener un átomo de carbono asimétrico y, de esta manera, pueden encontrarse en forma de esteroisómeros y enantiómeros. Son ejemplos típicos de dichos sustituyentes, 2-butanol, 2-metilbutilo, ácido 2-butenoico, ácido 2metilpropanoico y 1, 2-pentanodiol.

Preferentemente, el halógeno es bromo, cloro o flúor.

Los significados preferidos de X son halógeno, alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, ciano y alcoxi (C1-C3) . Son 55 significados particularmente preferidos de X: Cl, Br, F, trifluorometilo y nitro.

Son significados preferidos de Y y Z: H, halógeno, nitro, COOH, alquilo (C1-C3) , trifluorometilo y alcoxi (C1-C3)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto 2-arilindol sustituido en la posición 5, de fórmula (I) :

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquil (C1-C3) amino, 10 hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo o alquil (C1-C3) -fenilo;

Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de H o halógeno, o un grupo alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo, COOH, alquil (C1-C3) -COOH, alquenil (C2-C3) -COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3;

W es un átomo de O o un grupo CH2 o NH;

R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi;

R' es un átomo de H o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi;

A es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , benciloxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, alquil (C1-C6) -COOH, alquenil (C2-C6) -COOH, fenilo y alquil (C1C3) fenilo,

en los que, a su vez,

R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo (C1-C3) ;

y sus sales de adición, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solventes y formas polimórficas fisiológicamente 35 aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es halógeno, alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro o alcoxi (C1-C3) .

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque X es Cl, Br, F, trifluorometilo o nitro.

4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Y y Z son, independientemente entre sí, H, halógeno, nitro, COOH, alquilo (C1-C3) , trifluorometilo o alcoxi (C1-C3) .

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque Y y Z son, independientemente entre sí, Cl, Br, F, trifluorometilo, nitro, COOH, metilo, etilo, metoxi o etoxi.

6. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R' es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) y benciloxi.

9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque A es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi.

10. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque A es naftilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi.

11. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque A es piridina sustituida opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi.

12. Procedimiento para preparar un compuesto 2-arilindol sustituido en posición 5, de fórmula (I) : 10

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo o alquil (C1-C3) -fenilo; Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de H o halógeno, o un grupo alquilo (C1-C3) ,

trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo, COOH, alquil (C1-C3) -COOH, 20 alquenil (C2-C3) -COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3; W es un átomo de O o un grupo NH o CH2; R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi;

A es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1- C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , benciloxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, alquil (C1-C6) -COOH, alquenil (C2-C6) -COOH, fenilo y alquil (C1C3) fenilo,

en los que, a su vez,

R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo (C1-C3) ;

caracterizado porque:

a) un compuesto de fórmula (II) :

en la que: X, Y y Z presentan los significados proporcionados anteriormente, y 50 Q es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) :

en la que:

R y R' presentan los significados proporcionados anteriormente, y

G presenta el mismo significado que A o es un átomo de hidrógeno,

para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) :

en la que:

X, Y, Z, W, G, R y R' presentan los significados proporcionados anteriormente, y 15 b) cuando G sea H, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) :

IA (V)

en la que:

I es un átomo de yodo, y

A presenta los significados proporcionados anteriormente, 25 para proporcionar el compuesto de fórmula (I) , y

c) si se desea, se forma una sal de adición fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula (IV) de la etapa (a) en la que G no es H o del compuesto de fórmula (I) de la etapa (b) . 30

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que Q es Cl con una amina de fórmula (III) en presencia de un aceptor ácido adecuado según técnicas estándares.

14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que Q es OH con una amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado según técnicas estándares.

15. Compuesto intermedio de fórmula (III) : 40

en la que:

R es un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi;

R' es un átomo de H o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, G es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , benciloxi, COOH, COOR, SO2CH3,

SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, alquil (C1-C6) -COOH, alquenil (C2-C6) -COOH, fenilo y alquil (C1C3) fenilo,

en los que, a su vez,

R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo (C1-C3) ;

con la condición, sin embargo, de que G no sea un grupo fenilo no sustituido cuando R sea metilo y R' sea H.

16. Compuesto intermedio según la reivindicación 15, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo, isopropilo o 15 ciclohexilo.

17. Compuesto intermedio según la reivindicación 15, caracterizado porque R' es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

18. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3) , trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo o alquil (C1-C3) fenilo;

Y y Z que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de H o halógeno, o un grupo alquilo (C1-C3) , 30 trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1-C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , fenilo, COOH, alquil (C1-C3) -COOH, alquenil (C2-C3) -COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3,

W es un átomo de O o un grupo CH2 o NH;

R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi;

R' es un átomo de H o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; 40 A es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquil (C1- C3) amino, hidroxi, alcoxi (C1-C3) , benciloxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, alquil (C1-C6) -COOH, alquenil (C2-C6) -COOH, fenilo y alquil (C1

C3) fenilo,

en los que, a su vez,

R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo (C1-C3) ; 50

o de una sal de adición, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato o forma polimórfica fisiológicamente aceptable del mismo, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable.


 

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