Modulador selectivo del receptor de estrógenos en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o análogos.

Composición para su uso como un medicamento en una terapia de combinación para tratar o reducir el riesgo de contraer un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama,

cáncer endometrial, cáncer de útero y cáncer de ovarios, comprendiendo la composición:

a) un precursor de esteroides sexuales seleccionado entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β, 17β-diol, 4-androsteno-3, 17-diona y un profármaco que se convierte in vivo en cualquiera de los anteriores precursores de esteroides sexuales y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de estrógenos que es un derivado benzopirano,

en donde el profármaco convertido in vivo en un precursor de esteroide sexual tiene la fórmula general:

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa-y RbSO2- (seleccionándose R entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxi, furiloxi y halógeno o análogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrógeno o alquilo (C1-C6) y seleccionándose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales), metilo, fenilo y p-toluilo); en la que Y es el oxígeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente)

y α-H y en la que el modulador selectivo del receptor de estrógenos tiene la siguiente fórmula:

en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, hidroxilo o un resto que se convierte en hidroxilo in vivo; en la que Z es un resto de cierre bivalente; en la que R10 es un resto bivalente que separa L del anillo B por 4-10 átomos que intervienen; en la que L es un resto polar bivalente o trivalente seleccionado del grupo -SO-, -CON-, -N< y – SON

Modulador selectivo del receptor de estrógenos en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o análogos Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento o reducción del riesgo de contraer un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de útero y cáncer de ovarios usando un novedoso tratamiento combinado en animales de sangre caliente susceptibles, incluyendo seres humanos. En particular, la combinación incluye administrar un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y elevar el nivel de precursores de esteroides sexuales en el paciente, seleccionándose dichos precursores entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona (DHEA) , sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androst-5eno-3β, 17β-diol (5-diol) .

Antecedentes de la técnica relacionada El hombre es único, junto con algunos otros primates, en tener glándulas suprarrenales que secretan grandes cantidades de los precursores esteroides sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y deshidroepiandrosterona (DHEA) que se convierten en androstenodiona (4-diona) y a continuación en andrógenos y/o estrógenos activos en tejidos periféricos (Labrie y col., En: Important Advances in Oncology. Editado por V.T. de Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. J.B. Lippincott, Filadelfia, 193-217, 1985; Labrie, Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-C118, 1991; Labrie y col., En Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop. Editado por V. Hansson, F.O. Levy, K Taskén Springer-Verlag, Berlín-Nueva York (Supl. 2) , pp. 185-218, 1996; Labrie y col., Steroids, 62: 148-158, 1997) . En un estudio reciente (Labrie y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 2403-2409, 1997) , los inventores han descrito un drástico declive en los niveles en circulación de deshidroepiandrosterona (DHEA) , sulfato de DHEA (DHEA-S) , androst-5-eno-3β, 17β-diol (5-diol) , 5-diol-S, ésteres de ácidos 5-diol grasos y androstendiona en hombres y mujeres entre las edades de 20 y 80 años.

A pesar de la marcada caída en los andrógenos endógenos en las mujeres durante el envejecimiento, el uso de andrógenos en las mujeres postmenopáusicas se ha visto limitado principalmente debido al temor de un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares basándose en estudios anteriores que mostraban un perfil lipídico desfavorable con los andrógenos. Recientes estudios, sin embargo, no han mostrado efectos significativos del tratamiento combinado con estrógenos y andrógenos sobre los niveles de colesterol, triglicéridos, HDL, LDL y la relación HDL/LDL en suero cuando se comparan con los estrógenos solos (Sherwin y col., Am. J. Obstet. Gynecol.,

156: 414-419, 1987) . De acuerdo con estas observaciones, los inventores han demostrado que DHEA, un compuesto que tiene una influencia predominantemente andrógena, no tiene aparentemente efectos perjudiciales sobre el perfil lipídico en suero (Diamond y col., J. Endocrinol., 150: S43-S50, 1996) . De forma similar, no se han observado cambios en las concentraciones del colesterol, sus subfracciones o en los triglicéridos, durante un tratamiento solo con estradiol después de 6 meses de tratamiento con implantes de estradiol + testosterona (Burger y col., Br Med. J. Clin. Res. Ed., 294: 936-937, 1987) . Debe mencionarse que un estudio en hombres ha demostrado una correlación inversa entre el DHEA-S en suero y las lipoproteínas de baja densidad (Parker y col, Science, 208: 512-514, 1980) . De forma más reciente, se ha encontrado una correlación entre una proporción baja de testosterona en suero y DHEA y un aumento de la grasa visceral, un parámetro de mayor riesgo cardiovascular (Tchernof y col., Metabolism, 44: 513-519, 1995) .

Cinco diol es un compuesto biosintetizado a partir de DHEA a través de la acción de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora (17β-HSD) y es un estrógeno débil. Tiene una afinidad 85 veces menor que el 17βestradiol (E2) por los receptores de estrógenos en el citosol de la glándula pituitaria anterior de rata (Simard y Labrie,

J. Steroid Biochem., 26: 539-546, 1987) , confirmando además los datos obtenidos sobre el mismo parámetro en el tejido miometrial y de cáncer de mama humanos (Kreitmann y Bayard, J. Steroid Biochem., 11: 1589-1595, 1979; Adams y col., Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981; Poulin y Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986) . Sin embargo, a concentraciones comprendidas en el intervalo de los niveles en plasma que se encuentran en mujeres adultas, 5diol potencia la proliferación celular y los niveles de los receptores de la progesterona en células ZR-75-1 de tumor de mama humano (Poulin y Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986) y aumenta la síntesis dependiente de estrógenos de la glucoproteína de 52 kDa en células MCF-7 (Adams y col, Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981) .

Como se ha mencionado anteriormente, se sabe que los niveles de DHEA, DHEA-S y 5-diol en suero disminuyen con la edad y, por tanto, existe una drástica reducción dependiente de la edad en la formación de andrógenos y estrógenos en los tejidos periféricos diana. Estos cambios en la secreción de DHEA-S y DHEA ocasionan una disminución marcada en las funciones bioquímicas y celulares estimuladas por los esteroides sexuales. Como resultado, DHEA y DHEA-S se han usado recientemente en el tratamiento de varias dolencias que están asociadas con la disminución y/o el desequilibrio de los niveles de esteroides sexuales.

La osteoporosis, una afección que afecta a hombres y mujeres, se asocia con una disminución de los andrógenos y los estrógenos. Se ha demostrado que los estrógenos disminuyen la velocidad de degradación del hueso, mientras que se ha demostrado que los andrógenos construyen masa ósea. Sin embargo, el tratamiento de sustitución de estrógenos comúnmente usado contra la osteoporosis requiere la adición de progestinas para contrarrestar la

proliferación endometrial y el riesgo de cáncer de endometrio inducido por estrógenos. Además, puesto que se cree que tanto los estrógenos como la progestina aumentan el riesgo de cáncer de mama (Bardon y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 60: 692-697, 1985; Colditz y col., N. Engl. J. Med., 332: 1589-1593, 1995) , el uso de un tratamiento de sustitución con estrógenos-progestina solo es aceptado por un limitado número de mujeres y, normalmente, durante periodos de tiempo demasiado cortos.

Algunos estudios sugieren que la osteoporosis es una manifestación clínica de la deficiencia de andrógenos en el hombre (Baran y col., Calcif. Tissue Res. 26: 103-106, 1978; Odell y Swerdloff, West J. Med. 124: 446-475, 1976; Smith y Walker, Calif. Tissue Res. 22 (Suppl.) : 225-228, 1976) . Se ha encontrado que la terapia con andrógenos, tal como se ha observado con decanoato de nandrolona, aumenta la densidad mineral ósea de las vértebras en las mujeres postmenopáusicas (Need y col., Arch. Intern. Med., 149: 57-60, 1989) . El tratamiento de mujeres postmenopáusicas con nandrolona aumentó el contenido mineral óseo cortical (Need y col., Clin. Orthop. 225: 273278, 1987) . Se registraron, sin embargo, efectos secundarios androgénicos en un 50 % de pacientes. Dichos datos son de interés ya que mientras casi todos los tratamientos actuales se limitan a una reducción de la pérdida de hueso, se encontró un aumento en la masa de hueso con el uso de nandrolona esteroide anabólica. Se ha sugerido una estimulación similar de la formación de hueso por andrógenos en un macho hipogonadal (Baran y col., Calcif. Tissue Res. 26: 103, 1978) . Labrie y col. (J. Clin. Endocrinol. 82: 3498-3505, 1997) , notificaron una estimulación similar de la formación de hueso en mujeres postmenopáusicas tratadas con DHEA durante 12 meses.

DHEA (450 mg/kg de peso corporal, 3 veces a la semana) retrasó marcadamente la aparición de tumores de mama en ratones C3H, que se habían engendrado genéticamente para desarrollar cáncer de mama (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979) . Además, se encontró que el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga aumentaba en hombres que tenían menores niveles de DHEA en suero (Gordon y col., Cancer Res. 51:1366-1369, 1991) .

La Solicitud de Patente de los Estados Unidos U.S. 5.550.107 se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer de mama y de endometrio en animales de sangre caliente susceptibles que puede incluir la inhibición de la secreción hormonal ovárica por medios quirúrgicos (ovariectomía) o medios químicos (uso de un agonista de LHRH, por ejemplo (D-Trp6, des-Gly-NH210]LHRH etilamida, o un antagonista) como parte de un tratamiento combinado. Se describen los antiestrógenos, andrógenos, progestinas, inhibidores de la formación de esteroides sexuales (especialmente... [Seguir leyendo]

1.Composición para su uso como un medicamento en una terapia de combinación para tratar o reducir el riesgo de contraer un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de útero y cáncer de ovarios, comprendiendo la composición:

a) un precursor de esteroides sexuales seleccionado entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β, 17β-diol, 4-androsteno-3, 17-diona y un profármaco que se convierte in vivo en cualquiera de los anteriores precursores de esteroides sexuales y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de estrógenos que es un derivado benzopirano,

en donde el profármaco convertido in vivo en un precursor de esteroide sexual tiene la fórmula general:

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa-y RbSO2- (seleccionándose R entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxi, furiloxi y halógeno o análogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrógeno o alquilo (C1-C6) y seleccionándose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales) , metilo, fenilo y p-toluilo) ; en la que Y es el oxígeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente)

y α-H y en la que el modulador selectivo del receptor de estrógenos tiene la siguiente fórmula:

en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, hidroxilo o un resto que se convierte en hidroxilo in vivo; en la que Z es un resto de cierre bivalente; en la que R10 es un resto bivalente que separa L del anillo B por 4-10 átomos que intervienen; en la que L es un resto polar bivalente o trivalente seleccionado del grupo -SO-, -CON-, -N< y – SON<; en la que G1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un hidrocarburo C1 a C5 o un resto bivalente que une G2 con L para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros y halo o derivados insaturados de los anteriores, en la que G2 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un hidrocarburo C1 a C5 o un resto bivalente que une G1 y L para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros y halo o derivados insaturados de los anteriores, en la que G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo, en la que el derivado benzopirano tiene la siguiente estructura general:

en la que D es –OCH2CH2N (R3) R4 (R3 y R4 o están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4 o R3, R4 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman juntos una estructura seleccionada del grupo que consiste en anillo pirrolidino, dimetil-1-pirrolidino, metil-1-pirrolidinilo, piperidino, hexametileniminio, morfolino) ; en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo y un resto convertido in vivo en hidroxilo; en la que G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; con la condición de que dicho modulador selectivo del receptor de estrógenos sea otro que el compuesto EM-800 cuando la enfermedad es cáncer de mama.

2. Un kit que comprende un primer envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un precursor de esteroides sexuales definido en la reivindicación 1 y que comprende además un segundo envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador selectivo del receptor de estrógenos definido en la reivindicación 1, para su uso en un tratamiento combinado para tratar o reducir el riesgo de contraer un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de útero y cáncer de ovarios, con la condición de que dicho modulador selectivo del receptor de estrógenos sea otro que el compuesto EM-800 cuando la enfermedad es cáncer de mama.

3. La composición para su uso de la reivindicación 1, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de una progestina.

4. La composición o el kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el precursor no es 4-androsteno-3, 17-diona.

5. La composición o el kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado benzopirano es un compuesto ópticamente activo que tiene una configuración absoluta S en el carbono 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y un resto que se puede convertir in vivo en hidroxilo; en la que R3 es una especie seleccionada del grupo que consiste en un resto pirrolidinilo saturado, insaturado o sustituido, piperidino saturado, insaturado o sustituido, piperidinilo saturado, insaturado o sustituido, morfolino saturado, insaturado o sustituido, un resto cíclico que contiene nitrógeno, un resto policíclico que contiene nitrógeno y NRaRb, (Ra y Rb siendo independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada y alquinilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada.

6. La composición o el kit para su uso de la reivindicación 5, en la que dicho compuesto o sal sustancialmente carecen del enantiómero (2R) .

7. La composición o el kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho modulador selectivo del receptor de estrógenos se selecciona del grupo que consiste en:

8. La composición o el kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado benzopirano es una sal de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido adípico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido hidroyódico, ácido hidrobrómico, ácido

hidroclórico, ácido hidroclorotiazida, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido 1, 5-naftalendisulfónico, ácido nítrico, ácido palmítico, ácido piválico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tereftálico, ácido p-toluenosulfónico y ácido valérico.

9. La composición o el kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en la que en dicho 15 modulador selectivo del receptor de estrógenos es:

y el precursor de esteroides sexuales se selecciona del grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β, 17β-diol.

10. La composición o el kit para su uso de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el compuesto convertido in vivo en un precursor de esteroides sexuales tiene la fórmula general:

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa-y RbSO2- (seleccionándose R entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxi, furiloxi y halógeno o análogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrógeno o alquilo (C1

C6) y seleccionándose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales) , metilo, fenilo y p-toluilo) ; en la que Y es el oxígeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente) y α-H.

11. La composición o el kit para su uso en las reivindicaciones 1, 2 o 6, en la que el compuesto convertido in vivo en 15 un precursor de esteroides sexuales se selecciona del grupo que consiste en:

12. La composición para su uso de la reivindicación 1, que comprende un excipiente, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables, una cantidad terapéuticamente eficaz de y una cantidad terapéuticamente eficaz de deshidroepiandrosterona.