Modulador selectivo del receptor de estrógenos en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o análogos.

Composición para su uso como un medicamento en una terapia de combinación para tratar o reducir el riesgo de contraer sequedad vaginal,

comprendiendo la composición:

a) un precursor de los esteroides sexuales seleccionado entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β,17β-dol, 4-androsteno-3,17-diona y un profármaco que se convierte in vivo en cualquiera de los anteriores precursores de los esteroides sexuales y

b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de estrógenos que es un derivado benzopirano

en la que el profármaco convertido in vivo en un precursor de los esteroides sexuales tiene la fórmula general:**Fórmula**

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa- y RbSO2- (seleccionándose R entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxi, furiloxi y halógeno o análogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrógeno o alquilo (C1-C6) y seleccionándose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales), metilo, fenilo y p-toluilo);

en la que Y es el oxígeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente) y α-H y en la que el modulador selectivo del receptor de estrógenos tiene la siguiente fórmula:**Fórmula**

Modulador selectivo del receptor de estrïgenos en combinaciïn con deshidroepiandrosterona (DHEA) o anïlogos Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere al tratamiento o reducciïn del riesgo de contraer sequedad vaginal utilizando un novedoso tratamiento combinado en animales de sangre caliente susceptibles, incluyendo seres humanos. En particular, la combinaciïn incluye administrar un modulador selectivo de los receptores de estrïgenos (SERM) y elevar el nivel de precursores de esteroides sexuales en el paciente, seleccionïndose dichos precursores entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona (DHEA) , sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androst-5eno-3β, 17β-diol (5-diol) .

Antecedentes de la tïcnica relacionada El hombre es ïnico, junto con algunos otros primates, en tener glïndulas suprarrenales que secretan grandes cantidades de los precursores esteroides sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y deshidroepiandrosterona (DHEA) que se convierten en androstenodiona (4-diona) y a continuaciïn en andrïgenos y/o estrïgenos activos en tejidos perifïricos (Labrie y col., En: Important Advances in Oncology. Editado por V.T. de Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. J.B. Lippincott, Filadelfia, 193-217, 1985; Labrie, Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-C118, 1991; Labrie y col., En Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop. Editado por V. Hansson, F.O. Levy, K Tasken Springer-Verlag, Berlïn-Nueva York (Supl. 2) , pp. 185-218, 1996; Labrie y col., Steroids, 62: 148-158, 1997) . En un estudio reciente (Labrie y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 2403-2409, 1997) , los inventores han descrito un drïstico declive en los niveles en circulaciïn de deshidroepiandrosterona (DHEA) , sulfato de DHEA (DHEA-S) , androst-5-eno-3β, 17β-diol (5-diol) , 5-diol-S, ïsteres de ïcidos 5-diol grasos y androstendiona en hombres y mujeres entre las edades de 20 y 80 aïos.

A pesar de la marcada caïda en los andrïgenos endïgenos en las mujeres durante el envejecimiento, el uso de andrïgenos en las mujeres postmenopïusicas se ha visto limitado principalmente debido al temor de un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares basïndose en estudios anteriores que mostraban un perfil lipïdico desfavorable con los andrïgenos. Recientes estudios, sin embargo, no han mostrado efectos significativos del tratamiento combinado con estrïgenos y andrïgenos sobre los niveles de colesterol, triglicïridos, HDL, LDL y la relaciïn HDL/LDL en suero cuando se comparan con los estrïgenos solos (Sherwin y col., Am. J. Obstet. Gynecol.,

156: 414-419, 1987) . De acuerdo con estas observaciones, los inventores han demostrado que DHEA, un compuesto que tiene una influencia predominantemente andrïgena, no tiene aparentemente efectos perjudiciales sobre el perfil lipïdico en suero (Diamond y col., J. Endocrinol., 150: S43-S50, 1996) . De forma similar, no se han observado cambios en las concentraciones del colesterol, sus subfracciones o en los triglicïridos, durante un tratamiento solo con estradiol despuïs de 6 meses de tratamiento con implantes de estradiol + testosterona (Burger y col., Br Med. J. Clin. Res. Ed., 294: 936-937, 1987) . Debe mencionarse que un estudio en hombres ha demostrado una correlaciïn inversa entre el DHEA-S en suero y las lipoproteïnas de baja densidad (Parker y col, Science, 208: 512-514, 1980) . De forma mïs reciente, se ha encontrado una correlaciïn entre una proporciïn baja de testosterona en suero y DHEA y un aumento de la grasa visceral, un parïmetro de mayor riesgo cardiovascular (Tchernof y col., Metabolism, 44: 513-519, 1995) .

Cinco diol es un compuesto biosintetizado a partir de DHEA a travïs de la acciïn de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora (17β-HSD) y es un estrïgeno dïbil. Tiene una afinidad 85 veces menor que el 17βestradiol (E2) por los receptores de estrïgenos en el citosol de la glïndula pituitaria anterior de rata (Simard y Labrie,

J. Steroid Biochem., 26: 539-546, 1987) , confirmando ademïs los datos obtenidos sobre el mismo parïmetro en el tejido miometrial y de cïncer de mama humanos (Kreitmann y Bayard, J. Steroid Biochem., 11: 1589-1595, 1979; Adams y col., Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981; Poulin y Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986) . Sin embargo, a concentraciones comprendidas en el intervalo de los niveles en plasma que se encuentran en mujeres adultas, 5diol potencia la proliferaciïn celular y los niveles de los receptores de la progesterona en cïlulas ZR-75-1 de tumor de mama humano (Poulin y Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986) y aumenta la sïntesis dependiente de estrïgenos de la glucoproteïna de 52 kDa en cïlulas MCF-7 (Adams y col, Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981) .

Como se ha mencionado anteriormente, se sabe que los niveles de DHEA, DHEA-S y 5-diol en suero disminuyen con la edad y, por tanto, existe una drïstica reducciïn dependiente de la edad en la formaciïn de andrïgenos y estrïgenos en los tejidos perifïricos diana. Estos cambios en la secreciïn de DHEA-S y DHEA ocasionan una disminuciïn marcada en las funciones bioquïmicas y celulares estimuladas por los esteroides sexuales. Como resultado, DHEA y DHEA-S se han usado recientemente en el tratamiento de una variedad de dolencias que estïn asociadas con la disminuciïn y/o el desequilibrio de los niveles de esteroides sexuales.

La osteoporosis, una afecciïn que afecta a hombres y mujeres, se asocia con una disminuciïn de los andrïgenos y los estrïgenos. Se ha demostrado que los estrïgenos disminuyen la velocidad de degradaciïn del hueso, mientras que se ha demostrado que los andrïgenos construyen masa ïsea. Sin embargo, el tratamiento de sustituciïn de estrïgenos comïnmente utilizado contra la osteoporosis requiere la adiciïn de progestinas para contrarrestar la proliferaciïn endometrial y el riesgo de cïncer de endometrio inducido por estrïgenos. Ademïs, puesto que se cree

que tanto los estrïgenos como la progestina aumentan el riesgo de cïncer de mama (Bardon y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 60: 692-697, 1985; Colditz y col., N. Engl. J. Med., 332: 1589-1593, 1995) , el uso de un tratamiento de sustituciïn con estrïgenos-progestina solo es aceptado por un limitado nïmero de mujeres y, normalmente, durante periodos de tiempo demasiado cortos.

Un nïmero de estudios sugieren que la osteoporosis es una manifestaciïn clïnica de la deficiencia de andrïgenos en el hombre (Baran y col., Calcif. Tissue Res. 26: 103-106, 1978; Odell y Swerdloff, West J. Med. 124: 446-475, 1976; Smith y Walker, Calif. Tissue Res. 22 (Suppl.) : 225-228, 1976) . Se ha encontrado que la terapia con andrïgenos, tal como se ha observado con decanoato de nandrolona, aumenta la densidad mineral ïsea de las vïrtebras en las mujeres postmenopïusicas (Need y col., Arch. Intern. Med., 149: 57-60, 1989) . El tratamiento de mujeres postmenopïusicas con nandrolona aumentï el contenido mineral ïseo cortical (Need y col., Clin. Orthop.

225: 273278, 1987) . Se registraron, sin embargo, efectos secundarios androgïnicos en un 50% de pacientes. Dichos datos son de interïs ya que mientras casi todos los tratamientos actuales se limitan a una reducciïn de la pïrdida de hueso, se encontrï un aumento en la masa de hueso con el uso de nandrolona esteroide anabïlica. Se ha sugerido una estimulaciïn similar de la formaciïn de hueso por andrïgenos en un macho hipogonadal (Baran y col., Calcif. Tissue Res. 26: 103, 1978) . Labrie y col. (J. Clin. Endocrinol. 82: 3498-3505, 1997) , notificaron una estimulaciïn similar de la formaciïn de hueso en mujeres postmenopïusicas tratadas con DHEA durante 12 meses.

DHEA (450 mg/kg de peso corporal, 3 veces a la semana) retrasï marcadamente la apariciïn de tumores de mama en ratones C3H, que se habïan engendrado genïticamente para desarrollar cïncer de mama (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979) . Ademïs, se encontrï que el riesgo de desarrollar cïncer de vejiga aumentaba en hombres que tenïan menores niveles de DHEA en suero (Gordon y col., Cancer Res. 51:1366-1369, 1991) .

La Solicitud de Patente de los Estados Unidos U.S. 5.550.107 se refiere a un procedimiento para tratar el cïncer de mama y de endometrio en animales de sangre caliente susceptibles que puede incluir la inhibiciïn de la secreciïn hormonal ovïrica por medios quirïrgicos (ovariectomïa) o medios quïmicos (uso de un agonista de LHRH, por ejemplo (D-Trp6, des-Gly-NH210]LHRH etilamida, o un antagonista) como parte de un tratamiento combinado. Se describen los antiestrïgenos, andrïgenos, progestinas, inhibidores de la formaciïn de esteroides sexuales (especialmente de la formaciïn de esteroides sexuales catalizada por la 17β-hidroxiesteroide... [Seguir leyendo]

1.Composiciïn para su uso como un medicamento en una terapia de combinaciïn para tratar o reducir el riesgo de contraer sequedad vaginal, comprendiendo la composiciïn:

a) un precursor de los esteroides sexuales seleccionado entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β, 17β-diol, 4-androsteno-3, 17-diona y un profïrmaco que se convierte in vivo en cualquiera de los anteriores precursores de los esteroides sexuales y b) una cantidad terapïuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de estrïgenos que es un derivado benzopirano en la que el profïrmaco convertido in vivo en un precursor de los esteroides sexuales tiene la fïrmula general:

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa-y RbSO2- (seleccionïndose R entre el grupo que consiste en hidrïgeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxi, furiloxi y halïgeno o anïlogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrïgeno o alquilo (C1-C6) y seleccionïndose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales) , metilo, fenilo y p-toluilo) ;

en la que Y es el oxïgeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente) y α-H y en la que el modulador selectivo del receptor de estrïgenos tiene la siguiente fïrmula:

en la que R1 y R2 son independientemente hidrïgeno, hidroxilo o un resto que se convierte en hidroxilo in vivo; en la que Z es un resto de cierre bivalente; en la que R100 es un resto bivalente que separa L del anillo B por 4-10 ïtomos que intervienen; en la que L es un resto polar bivalente o trivalente seleccionado del grupo -SO-, -CON-, -N< y – SON<; en la que G1 se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno, un hidrocarburo C1 a C5 o un resto bivalente que une G2 con L para formar un anillo heterocïclico de 5 a 7 miembros y halo o derivados insaturados de los anteriores,

en la que G2 estï ausente o se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno, un hidrocarburo C1 a C5 o un resto bivalente que une G1 y L para formar un anillo heterocïclico de 5 a 7 miembros y halo o derivados insaturados de los anteriores, en la que G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno, metilo y etilo, en la que el derivado benzopirano tiene la siguiente estructura general:

en la que D es –OCH2CH2N (R3) R4 (R3 y R4 o estïn independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4 o R3, R4 y el ïtomo de nitrïgeno al que estï unido forman juntos una estructura seleccionada del grupo que consiste en anillo pirrolidino, dimetil-1-pirrolidino, metil-1-pirrolidinilo, piperidino, hexametileniminio, morfolino) ; en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrïgeno, hidroxilo y un resto convertido in vivo en hidroxilo; en la que G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno, metilo y etilo.

2. Un kit que comprende un primer envase que contiene una cantidad terapïuticamente eficaz de al menos un precursor de los esteroides sexuales definidos en la reivindicaciïn 1 y que comprende ademïs un segundo envase que contiene una cantidad terapïuticamente eficaz de al menos un modulador selectivo del receptor de estrïgenos definido en la reivindicaciïn 1, para su uso en un tratamiento combinado para tratar o reducir el riesgo de sequedad vaginal.

3. La composiciïn para su uso de la reivindicaciïn 1, que comprende ademïs una cantidad terapïuticamente eficaz de una progestina.

4. La composiciïn o kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el precursor no es 4androsteno-3, 17-diona.

5. La composiciïn o kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado benzopirano es un compuesto ïpticamente activo que tiene una configuraciïn absoluta S en el carbono 2 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y un resto que se puede convertir in vivo en hidroxilo; en la que R3 es una especie seleccionada del grupo que consiste en un resto pirrolidinilo saturado, insaturado o sustituido, piperidino saturado, insaturado o sustituido, piperidinilo saturado, insaturado o sustituido, morfolino saturado, insaturado o sustituido, un resto cïclico que contiene nitrïgeno, un resto policïclico que contiene nitrïgeno y NRaRb, (Ra y Rb siendo independientemente hidrïgeno, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada y alquinilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada.

6. La composiciïn o kit para su uso de la reivindicaciïn 5, en la que dicho compuesto o sal sustancialmente carece del enantiïmero (2R) .

7. La composiciïn o kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho modulador selectivo del receptor de estrïgenos se selecciona del grupo que consiste en:

8. La composiciïn o kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado benzopirano es una sal de un ïcido seleccionado del grupo que consiste en ïcido acïtico, ïcido adïpico, ïcido bencenosulfïnico,

ïcido benzoico, ïcido canforsulfïnico, ïcido cïtrico, ïcido fumïrico, ïcido hidroyïdico, ïcido hidrobrïmico, ïcido hidroclïrico, ïcido hidroclorotiazida, ïcido hidroxinaftoico, ïcido lïctico, ïcido maleico, ïcido metanosulfïnico, ïcido metilsulfïrico, ïcido 1, 5-naftalendisulfïnico, ïcido nïtrico, ïcido palmïtico, ïcido pivïlico, ïcido fosfïrico, ïcido propiïnico, ïcido succïnico, ïcido sulfïrico, ïcido tartïrico, ïcido tereftïlico, ïcido p-toluenosulfïnico y ïcido valïrico.

9. La composiciïn o kit para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en la que en dicho modulador selectivo del receptor de estrïgenos es:

y el precursor de los esteroides sexuales se selecciona del grupo que consiste en deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona sulfato, androst-5-eno-3β, 17β-diol.

10. La composiciïn o kit para su uso en las reivindicaciones 1 o 2, en la que el compuesto convertido in vivo en un precursor de los esteroides sexuales tiene la fïrmula general:

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en H-, ROC-, RCO2CHRa-y RbSO2- (seleccionïndose R entre el grupo que consiste en hidrïgeno, alquilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alquenilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquinilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, arilo, furilo, alcoxilo (C1-C18) de cadena lineal o ramificada, alqueniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, alquiniloxilo (C2-C18) de cadena lineal o ramificada, ariloxi, furiloxi y halïgeno o anïlogos de carboxilo de los anteriores; siendo Ra hidrïgeno o alquilo (C1-C6) y seleccionïndose Rb entre el grupo que consiste en hidroxilo (o sus sales) , metilo, fenilo y p-toluilo) ; en la que Y es el oxïgeno del carbonilo o Y representa un β-OX (teniendo X el mismo significado que anteriormente)

y α-H.

11. La composiciïn o kit para su uso en las reivindicaciones 1, 2 o 6, en la que el compuesto convertido in vivo en un precursor de los esteroides sexuales se selecciona del grupo que consiste en:

12. La composiciïn para su uso de la reivindicaciïn 1, que comprende un excipiente, diluyente o vehïculo farmacïuticamente aceptable, una cantidad terapïuticamente eficaz de

y una cantidad terapïuticamente eficaz de deshidroepiandrosterona.