COMPUESTOS BIOACTIVOS POLIFENÓLICOS CONTENIENDO AZUFRE O SELENIO Y SUS USOS.

Compuestos bioactivos polifenólicos conteniendo azufre o selenio y sus uso.

La invención se refiere a compuestos que contienen al menos un grupo polifenol y azufre o selenio y sus usos como antioxidantes y captadores de radicales libres. Además, se refiere a las composiciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas que los incluyen.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201100639.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE SEVILLA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: FERNANDEZ BOLANOS GUZMAN,JUAN, FERNÁNDEZ-BOLAÑOS GUZMÁN,Jose Maria, MAYA CASTILLA,Inés, LÓPEZ GARCIA,Maria Angeles, RODRIGUEZ GURIÉRREZ,Guillermo, GÓMEZ CARRETERO,Antonio.

Fecha de Publicación: 14 de Diciembre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/095 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del azufre, del selenio, del teluro, p. ej. tioles.
A61K31/10 A61K 31/00 […] › Sulfuros; Sulfóxidos; Sulfonas.
A61K31/17 A61K 31/00 […] › teniendo el grupo N—C(O)—N o N—C(S)—N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
A61P31/00 A61P […] › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
C07C321/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 321/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros. › de una estructura carbonada insaturada que contiene ciclos.
C07C321/20 C07C 321/00 […] › de una estructura carbonada insaturada que contiene ciclos.
C07C335/12 C07C […] › C07C 335/00 Tioureas, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › en que la estructura carbonada contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
C07C391/00 C07C […] › Compuestos que contienen selenio.

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Fragmento de la descripción:

COMPUESTOS BIOACTIVOS POLIFENÓLICOS CONTENIENDO AZUFRE O SELENIO Y SUS USOS 5 La presente invención se refiere a unos compuestos que contienen al menos un grupo polifenol y azufre o selenio y sus usos como potentes antioxidantes y captadores de radicales libres, y por tanto de aplicación en la industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica. Por tanto, la presente invención se enmarca en el campo químico-farmacéutico. 1 O ESTADO DE LA TÉCNICA 15 20 Los polifenoles son una amplia familia de compuestos que se encuentran, entre otros alimentos, en la fruta, la verdura, el vino, el té, el cacao y el aceite de oliva virgen extra y que muestran una marcada actividad antioxidante. Uno de los polifenoles más abundantes y más efectivos como antioxidante y atrapador de radicales libres es el hidroxitirosol, 2- (3, 4dihidroxifenil) etanol, un polifenol que predomina en el olivo (Olea europea) , y que muestra una contrastada actividad en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, diabetes u osteoporosis. 25 El hidroxitirosol muestra actividad anticancerígena, previene de la degeneración macular relacionado con la edad, actúa como fotoprotector evitando el daño inducido por la radiación ultravioleta, y presenta actividad como anti-inflamatorio. También presenta actividad antimicrobiana frente a patógenos, como el Helicobacter pylori y el Mycoplasma neumoide. También posee actividad anti-VIH. 30 Por otro lado, el azufre es un elemento químico esencial, ya que compuestos que contienen azufre como aminoácidos, proteínas, enzimas y micronutrientes poseen importantes funciones en la bioquímica celular. Los compuestos organosulfurados naturales se encuentran frecuentemente en

vegetales, particularmente en los vegetales Allium y Cruciferous. En especial ajo, cebolla, cebolleta, cebollinos y puerro son ricos en dialil sulfuro, dialil disulfuro, dialil trisulfuro, S-alii-L-cisteina sulfóxido y ajoeno. El brócoli, la col y las coles de Bruselas son ricas en sulforafano.

Además, se ha estudiado la influencia de los compuestos sulfurados en la prevención de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, inflamatorias y cáncer, habiéndose comprobado cómo ciertos compuestos organosulfurados presentan propiedades antioxidantes (Battin, Erin E.; Brumaghim, Julia L. Ce// Biochem. Biophys. 2009, 55, 1-23) , antiaterosclerótica, antiproliferativa, antibacteriana, inhibición de la agregación plaquetaria, reducción de la presión sistólica de la sangre y reducción de los niveles de colesterol (Vazquez-Prieto, M. A.; Miatello, R. M. Mol. Aspects Med. 201 O, 31, 540-545) . Por ejemplo, el sulfuro de bis[2- (3, 4dihidroxifenil) etilo] ha sido descrito como un agente terapéutico útil para la nefritis.

En derivados organoselénicos, estudios epidemiológicos y clínicos en humanos, así como ensayos de laboratorio, apoyan el papel protector del selenio frente al desarrollo del cáncer. Los resultados han demostrado que un suplemento de selenio en la dieta inhibe la proliferación de células cancerígenas, induce la apoptosis de las células tumorales, suprime la metástasis en animales y reduce en humanos el riesgo de cáncer de próstata, de pulmón, de mama y colorrectal. Se ha demostrado que tanto la dosis, como la forma química en la que se administre el selenio, son factores críticos en la respuesta celular. Existen evidencias de que muchas de las numerosas actividades que tiene el selenio en los sistemas biológicos se deben a su capacidad de actuar como antioxidante (Naithani, R. Mini-Rev. Med. Chem. 2008, 8, 657-668) . Los selenocompuestos han mostrado una mayor actividad anticancerígena en comparación con sus isósteros de azufre.

5 Las selenoureas son compuestos de interés tanto desde el punto de vista biológico como sintético. En relación con su actividad biológica, se ha descrito el uso de selenoureas como agentes despigmentantes, debido a su capacidad de inhibición de la tirosinasa, como atrapadores de radicales superóxido y como potenciales agentes radioprotectores. El método más utilizado para la obtención de selenoureas es la reacción de isoselenocianatos con aminas. 1º 15 Determinados selenuros y diselenuros han mostrado actividad antioxidante, antinociceptiva, antiinflamatoria y antidepresiva. En concreto, el diselenuro de difenilo (PhSe-SePh) inhibe la peroxidación lipídica, actúa como antinociceptivo, antiulceroso, ansiolítico, antiinflamatorio y antidepresivo, y tiene efecto neuroprotector e hipoglucémico. Dicho compuesto y otros análogos han exhibido actividad hemolítica y genotóxica en células del plasma humano. 20 El campo de aplicación de este tipo de compuestos con poder antioxidante, es tan amplio que puede ser de interés la búsqueda de compuestos alternativos o que tengan propiedades mejoradas a los anteriormente citados. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 25 30 La presente invención se refiere a compuestos cuya estructura resulta de la combinación de la función polifenólica (monohidroxi, dihidroxi o polihidroxi fenólicas, por ejemplo hidroxitirosilo) con grupos funcionales conteniendo azufre y/o selenio, dando lugar a estructuras tales como tiol, disulfuro, tioacetato, tiourea, selenuro, diselenuro, selenonio y selenourea, para la potenciación y mejora de la actividad biológica de polifenoles. Estos compuesto mejoran de forma notable las propiedades como antioxidante y secuestrante de radicales libres en distintos sistemas y matrices, por ejemplo en medio acuoso, medio lipófilo, en emulsión y en células microsomales.

Los compuestos de la presente invención también han mostrado actividad como inhibidores de la tirosinasa, implicada en reacciones de pardeamiento enzimático. 5 Los compuestos de la invención son potentes antioxidantes y captadores de radicales libres y de esta manera son útiles para su aplicación en los siguientes sectores de actividad: industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica. En concreto para la industria farmacéutica, el uso de 1º estos compuestos irá encaminado a la obtención de nuevos fármacos o formulaciones que los contengan, y serían útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, y tumorales; además como antiinflamatorios, antimicrobianos y antivirales. 15 Dentro de la industria alimentaria pueden ser útiles para la formulación de alimentos funcionales o como aditivos para prevenir el deterioro del alimento mejorando sus propiedades físico-químicas, organolépticas o nutricionales. Y en la industria cosmética, estos compuestos podrán utilizarse como componentes de cremas solares y antienvejecimiento por su capacidad de 20 captación de radicales libres.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1) para la elaboración de una composición antioxidante o como oxidante:

25 (1) donde: R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan

independientemente de entre hidrógeno (H}, alquilo (C1-C4) o acetilo

(-COCH3) . Preferiblemente R1 y/o R2 son hidrógeno, metilo o acetilo y más

preferiblemente R1y R2son hidrógeno. R3

se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) , acetilo, -C (=Z) -NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111) :

\-v

(11) (111)

X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111) ; R5y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo. Preferiblemente R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo;

Y es S o Se; Z es S o Se; y R7 se selecciona de entre alquilo (C1-C1 8) , fenilo (-CsH5) , sustituido o sin sustituir o bencilo (-CH2-C6 H5) , sustituido o sin sustituir.

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, sustituidas o no sustituidas, en el caso de R1, R2, R3, R5y R6 tienen de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente se selecciona de entre un alquilo C1-C2, más preferiblemente el grupo alquilo es un metilo y en el caso... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula general (1) :

R1 R2

donde: y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno (H) , alquilo (C1-C4) o acetilo (-COCH3) .

se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) , acetilo.

10. C (=Z) -NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111) :

\-v

(11) (111) 15 X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111) ; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo; 20 Y es S o Se;

Z es S o Se; y R7

se selecciona de entre alquilo (C1-C1a) , fenilo, sustituido o sin sustituir o bencilo, sustituido o sin sustituir,

para la elaboración de una composición antioxidante.

2. Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y/o R2 metilo o acetilo. son hidrógeno, 5 3. Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y R2 son hidrógeno.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es S o Se. 1º 5.Uso según cualquiera hidrógeno o acetilo. de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es el grupo de fórmula (11) . 15 7. Uso según la reivindicación anterior, donde Y es S o Se y los radicales R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo. 20 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es el grupo de fórmula (111) .

9. Uso según la reivindicación anterior, donde R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo. 25 1 0. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es X'-R4 .

11. Uso según la reivindicación anterior, donde X' es Se y R3 es el grupo de fórmula (111) . 30 12. Uso según la reivindicación 11, donde R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde la sal formada es un halogenuro. 14. Uso según la reivindicación anterior, donde la sal es de bromuro. 15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es NH. 16. Uso según la reivindicación anterior, donde R3 es el grupo -C (=Z) -NH

R?.

17. Uso según la reivindicación anterior, donde Z es S.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4) o bencilo.

19. Uso según la reivindicación anterior, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por un metilo o bencilo.

20. Uso según la reivindicación 16, donde Z es Se.

21. Uso según la reivindicación anterior, donde R7 es un fenilo, sustituido o sin sustituir.

22. Uso según la reivindicación anterior, donde el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxilo.

23. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de la lista que comprende: 4- (2-Acetiltioetil) -1 , 2-diacetoxibenceno (8) 4- (2-Sulfaniletil) benceno-1 , 2-diol (1 O) Disulfuro de bis{3, 4-dihidroxifenetilo) (11)

Diselenuro de bis (3, 4-dihidroxifenetilo) (13) Bromuro de tris (3, 4-dihidroxifenetil) selenonio (17) 1-Butil-3- (3, 4-dihidroxifenetil) tio urea (24) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3- (p-tolil) tiourea (25) 5 1-Bencil-3- (3, 4-dihidroxifenetil) tiourea (26) 1-Fenil-3- (3, 4-dihidroxifenetil) tiourea (27) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3-fenil selenourea (31) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3- (p-tolil) selenourea (32) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3- (p-metoxifenil) selenourea (33) 10 Diselenuro de bis (3, 4-diacetoxifenetilo) (12) Selenuro de bis (3, 4-dimetoxifenetilo) (15) Diselenuro de bis (3, 4-dimetoxifenetilo) (16) o Bromuro de tris (3, 4-diacetoxifenetil) selenonio (18) .

24. Uso del compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la elaboración de un medicamento.

25. Uso del compuesto de fórmula general (1) , según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la elaboración de un medicamento para el 20 tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias, tumorales, neurodegenerativas, trombosis, cardiovasculares o infecciosas.

26. Compuesto de fórmula general (1) :

R1 R2

donde: y son iguales o diferentes y se seleccionan

independientemente de entre hidrógeno (H) , alquilo (C1-C4) o acetilo

(-COCH3) .

R3 se selecciona de entre -C (=Z) -NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111) :

-- Y

(11) (111) 10 X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111) ; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo; 15 Y es S o Se;

Z es S o Se; y R7 se selecciona de entre alquilo (C1-C18) , fenilo, sustituido o sin sustituir o bencilo, sustituido o sin sustituir.

27. Compuesto según la reivindicación anterior, donde R1 y/o R2 son hidrógeno, metilo o acetilo.

R1 R2

28. Compuesto según la reivindicación anterior, donde y son hidrógeno.

29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde X es S o Se.

30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, donde R3 es el grupo de fórmula (11) . 5 31. Compuesto según la reivindicación anterior, donde Y es S o Se y los radicales R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo. 32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, donde R3 es el grupo de fórmula (111) . 1º 33. Compuesto según la hidrógeno, metilo o acetilo. reivindicación anterior, donde R5 y/o R6 son 15 34. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde X es X'-R4 .

35. Compuesto según la reivindicación anterior, donde X' es Se y R3 es el grupo de fórmula (111) . 20 36. Compuesto según la hidrógeno, metilo o acetilo. reivindicación anterior, donde R5 y/o R6 son 37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, donde la sal formada es un halogenuro. 25 38. Compuesto según la reivindicación anterior, donde la sal es de bromuro. 39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde X es NH. 30 40. Compuesto según la reivindicación anterior, donde R3 C (=Z) -NH-R7 . es el grupo - 41. Compuesto según la reivindicación anterior, donde Z es S. 5 42. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 40 o 41, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4) o bencilo. 43. Compuesto según la reivindicación anterior, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por un metilo o bencilo. 1 O 44. Compuesto según la reivindicación 40, donde Z es Se. 45. Compuesto según la sustituido o sin sustituir. reivindicación anterior, donde R7 es un fenilo, 15 46. Compuesto según la reivindicación anterior, donde el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxilo. 20 25 30 47.Compuesto según la reivindicación 26, donde selecciona de la lista que comprende: Disulfuro de bis (3, 4-dihidroxifenetilo) (11) Diselenuro de bis (3, 4-dihidroxifenetilo) (13) Bromuro de tris (3, 4-dihidroxifenetil) selenonio (17) 1-Butil-3- (3, 4-dihidroxifenetil) tiourea (24) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3- (p-tolil) tiourea (25) 1-Bencil-3- (3, 4-dihidroxifenetil) tiourea (26) 1-Fenil-3- (3, 4-dihidroxifenetil) tiourea (27) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3-fenil selenourea (31) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3- (p-tolil) selenourea (32) 1- (3, 4-Dihidroxifenetil) -3- (p-metoxifenil) selenourea (33) Diselenuro de bis (3, 4-diacetoxifenetilo) (12) Selenuro de bis (3, 4-dimetoxifenetilo) (15) el compuesto se Diselenuro de bis (3, 4-dimetoxifenetilo) (16) o Bromuro de tris (3, 4-diacetoxifenetil) selenonio (18) 5 48. Composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 44. 49. Composición según la reivindicación anterior, donde dicha composición es alimentaria, nutracéutica, cosmética o farmacéutica. 1º 50. Composición según la reivindicación 49 que además comprende vehículo farmacéuticamente aceptable. un 15 51. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 49 o 50, donde además comprende otro principio activo.

52. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición se encuentra en una forma adecuada para su administración tópica, oral o parenteral. 20 53. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 51, donde dichas composición están en forma de emulsión, complejo o capsulada.

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