Compuestos antagonistas del receptor de glucagón, composiciones que contienen dichos compuestos y su uso farmacéutico.
Un compuesto representado por la Fórmula I:
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
el anillo A representa un grupo fenilo o naftilo;
cada R1 y R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, OH, NO2, CO2Ra, NRaRb,S(O)pRa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alcoxilo C1-10, estando las partes alquilo y alquenilo de alquilo C1-10,alquenilo C2-10 y alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituidas con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y ademásopcionalmente sustituidas con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6;
p representa 0, 1 ó 2;
cada Ra y Rb representa independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halohasta perhalo;
y además, opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6;R3 representa alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hastaperhalo, además, opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6, yR4 representa H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo hasta perhalo y 1 anillo de fenilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/020858.
Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 126 East Lincoln Avenue Rahway NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: PARMEE, EMMA, R., TATA, JAMES, R., STELMACH,JOHN E, ROSAUER,KEITH G, KIM,RONALD M, BITTNER,AMY R, CHANG,JIANG, SINZ,CHRISTOPHER JOSEPH.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D209/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo.
PDF original: ES-2390296_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos antagonistas del receptor de glucagón, composiciones que contienen dichos compuestos y su uso farmacéutico
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antagonistas del receptor de glucagón, a composiciones que contienen dichos compuestos, y a diversos procedimientos de tratamiento relacionados con la diabetes mellitus de tipo 2 y con afecciones relacionadas.
La diabetes se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causales y se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o tras la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La diabetes mellitus de Frank (por ejemplo, un nivel de glucosa en sangre > 126 mg/dl en ayunas) se asocia con una morbilidad y una mortalidad cardiovasculares mayores y prematuras, y se relaciona directa e indirectamente con diversas afecciones metabólicas, incluyendo las alteraciones del metabolismo de los lípidos, las lipoproteínas y las apolipoproteínas.
Con frecuencia, los pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente (diabetes mellitus de tipo 2) , aproximadamente el 95 % de los pacientes de diabetes mellitus, muestran niveles elevados de lípidos en suero, tales como colesterol y triglicéridos, y tienen malos perfiles de lípidos en sangre, con altos niveles de colesterol LDL y bajos niveles de colesterol HDL. Por lo tanto, las personas que padecen diabetes mellitus de tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares, entre las que se incluyen enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión (por ejemplo, presión arterial > 130/80 mmHg en reposo) , nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Los pacientes que tienen diabetes mellitus de tipo 2 presentan característicamente niveles elevados de insulina en plasma en comparación con los pacientes no diabéticos; estos pacientes han desarrollado una resistencia a la estimulación de la glucosa por parte de la insulina y al metabolismo de lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina (tejidos muscular, hepático y adiposo) . Así pues, la diabetes de tipo 2, al menos en una etapa temprana de la progresión natural de la enfermedad, se caracteriza principalmente por la resistencia a la insulina en lugar de por una disminución en la producción de insulina, lo que resulta en una absorción, una oxidación y un almacenamiento insuficientes de glucosa en el músculo, una represión inadecuada de la lipólisis en el tejido adiposo y un exceso de producción y secreción de glucosa por el hígado. El efecto neto de la disminución de la sensibilidad a la insulina consiste en niveles elevados de insulina circulante en la sangre sin una reducción apropiada de la glucosa plasmática (hiperglucemia) . La hiperinsulinemia es un factor de riesgo para el desarrollo de hipertensión y también puede contribuir a la enfermedad vascular.
El glucagón actúa como la principal hormona reguladora atenuando el efecto de la insulina en su inhibición de la gluconeogénesis hepática y, normalmente, es secretada por las células alfa de los islotes pancreáticos como respuesta a la caída de los niveles de glucosa en sangre. La hormona se une a receptores específicos en las células hepáticas que desencadenan la glucogenolisis y un aumento en la gluconeogénesis a través de eventos mediados por el AMPc. Estas respuestas generan glucosa (por ejemplo, la producción de glucosa hepática) para ayudar a mantener la euglucemia, evitando que los niveles de glucosa en sangre caigan significativamente. Además de los niveles elevados de insulina circulante, los diabéticos de tipo 2 tienen niveles elevados de glucagón en plasma y mayores tasas de producción de glucosa hepática. Los antagonistas del receptor del glucagón son útiles para mejorar la respuesta de la insulina producida en el hígado, disminuyendo la tasa de gluconeogénesis y glucogenólisis, y disminuyendo la tasa de producción de glucosa hepática que produce una disminución de los niveles de glucosa en plasma.
Resumen de la invención
Un compuesto representado por la Fórmula I:
o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: el anillo A representa un grupo fenilo o naftilo;
cada R1 y R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, OH, NO2 CO2Ra, NRaRb, S (O) pRa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alcoxilo C1-10, estando las partes alquilo y alquenilo de alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituidas con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y además opcionalmente sustituidas con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; p representa 0, 1 ó 2; cada Ra y Rb representa independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y además opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; R3 representa alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hasta perhalo, y además opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6, y R4 representa H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo hasta perhalo y 1 anillo de fenilo.
Descripción detallada de la invención
A no ser que se especifique lo contrario, la invención se describe detalladamente en la presente memoria usando las expresiones y los términos definidos a continuación.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alq-" o “alc-” tales como alcoxilo, alcanoílo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas, o combinaciones de las mismas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Si no se especifica el número, se pretende que sean 1-10 átomos de carbono para los grupos alquilo lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. Cicloalquilo es un subgrupo de alquilo, y si no se especifica el número de átomos, se pretende que sean 3-10 átomos de carbono formando 1-3 anillos carbocíclicos que estén condensados. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y decahidronaftilo.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono que contienen al menos un enlace doble carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-butenilo.
"Arilo" (Ar) significa anillos aromáticos mono- y bicíclicos que contienen 6-12 átomos de carbono. >Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo e indenilo. "Arilo" incluye también anillos monocíclicos fusionados a un grupo arilo. Ejemplos incluyen tetrahidronaftilo e indanilo.
"Halógeno" (Halo) significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula I:
o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:
el anillo A representa un grupo fenilo o naftilo; cada R1 y R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, OH, NO2, CO2Ra, NRaRb, S (O) pRa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alcoxilo C1-10, estando las partes alquilo y alquenilo de alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituidas con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y además opcionalmente sustituidas con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; p representa 0, 1 ó 2; cada Ra y Rb representa independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y además, opcionalmente sustituidos con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; R3 representa alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hasta perhalo, y además, opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; R4 representa H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo hasta perhalo y 1 anillo de fenilo.
Un aspecto de la invención que es de interés se refiere a compuestos de Fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el anillo A representa fenilo. En este aspecto de la invención, el resto de las variables son como... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la Fórmula I:
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
el anillo A representa un grupo fenilo o naftilo; cada R1 y R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, OH, NO2, CO2Ra, NRaRb, S (O) pRa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alcoxilo C1-10, estando las partes alquilo y alquenilo de alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituidas con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y además opcionalmente sustituidas con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; p representa 0, 1 ó 2; cada Ra y Rb representa independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hasta perhalo; y además, opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6; R3 representa alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 átomos halo hasta perhalo, además, opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre OH, oxo y alcoxilo C1-6, y R4 representa H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo hasta perhalo y 1 anillo de fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A representa fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A representa naftilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R1 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo seleccionado entre flúor y cloro; SCH3; CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 y alcoxilo C1-6, estando las partes alquilo y alquenilo de SCH3, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 y alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituidas con 1-3 átomos de flúor.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que cada R1 representa H o se selecciona del grupo que consiste en flúor y cloro; SCH3; CN, alquilo C1-4 y OCH3, estando las partes alquilo de SCH3, alquilo C1-4 y OCH3 opcionalmente sustituidas con 1-3 átomos de flúor.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo seleccionado entre flúor y cloro; SCH3; CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 y alcoxilo C1-6, estando las partes alquilo y alquenilo de SCH3, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 y alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituidas con 1-3 átomos de flúor.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que cada R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en flúor y cloro; SCH3; CN, alquilo C1-4 y OCH3, estando las partes alquilo de SCH3, alquilo C1-4 y OCH3 opcionalmente sustituidas con 1-3 átomos de flúor.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en: CH3, etilo, n-propilo, n-, s- y t-butilo y alilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, Me, Et, npropilo, n-butilo y bencilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
el anillo A representa un grupo fenilo o naftilo; cada R1 y R2 representa H o se selecciona del grupo que consiste en halo seleccionado entre flúor y cloro; SCH3; CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 y alcoxilo C1-6, estando las partes alquilo y alquenilo de SCH3, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 y alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituidas con 1-3 átomos de flúor; R3 representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en: CH3, etilo, n-propilo, n-, s- y t-butilo y alilo, y R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, Me, Et, n-propilo, n-butilo y bencilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
(Continuación)
EJEMPLO R1 R2 EJEMPLO R1 R2 53 5, 7-diCl 4-CF3 54 5, 7-diF 4-CF3 55 5-Me, 7-F 4-CF3 56 5-Cl 4-CF3 57 5, 7-diCl 3-F, 4-Cl 58 5-Me, 7-F 3-F, 4-Cl 59 5-Me, 7-F 3, 5-diF 60 5, 7-diCl 3, 5-diF 61 5, 7-diCl 4-Me 62 5-Me, 7-F 4-Me 63 5-Cl, 7-Me 4-Me 64 5, 7-diCl 3, 4-diMe 65 5-Me, 7-F 3, 4-diMe 66 5-Cl, 7-Me 3, 4-diMe 67 5-Cl, 7-F 4-Cl 68 5-CF3O 4-MeO, 3-Cl TABLA 2 EJEMPLO R1 R2 EJEMPLO R1 R2 69 5-CF3O 4-MeO 70 5, 7-diCl 4-MeO 71 7-CF3 4-MeO 72 4, 7-diCl 4-MeO 73 5, 7-diF 4-MeO 74 7-Et 4-MeO 75 5-Cl, 7-Me 4-MeO 76 5-Bu, 7-Me 4-MeO 77 5-Me, 7-F 4-MeO 78 6, 7-diCl 4-MeO 79 5, 7-diCl 4-Cl 80 5-Me, 7-F 4-Cl 81 5-Me, 7-F H 82 5, 7-diCl 3, 4-diF TABLA 3 EJEMPLO R1 R2 R3 83 5-CF3O 4-Cl Me 84 5-CF3O 4-MeO Me 85 7-CF3O 4-Cl Me 86 6-CF3O 4-Cl Me 87 5-CF3O 4-MeO Et 88 5, 7-diCl 4-MeO CF3 (CH2) 3- (racémico) 89 5, 7-diCl 4-Cl Et 90 5-Me, 7-F 4-Cl Et TABLA 4 EJEMPLO R 95 3-ciclohex-1-enilo 96 3-ciclohexilo 97 4- (4'-tBu-ciclohex-1'-enilo) 98 4- (4'-tBu-ciclohexilo) 99 4-hex-1-enilo 100 4-hexilo TABLA 5 EJEMPLO R1 R2 R3 R4 103 Me 4-Cl Bn H (racémico) 104 (racémico) n-Pr 4-Cl n-Pr 5, 7-diCl 105 (enantiómero 1) n-Pr 4-CF3O Me 5, 7-diCl 106 (enantiómero 2) n-Pr 4-CF3O Me 5, 7-diCl 107 (enantiómero 1) n-Bu 4-MeO Me 5, 7-diCl 108 (enantiómero 2) n-Bu 4-MeO Me 5, 7-diCl TABLA 6 EJEMPLO R1 EJEMPLO R1 109 7-Cl 110 5-Cl 111 5-CF3O 112 5, 7-diCl 113 6, 7-diCl 114 5-Me, 7-F 115 7-CF3o una de sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. El compuesto según la reivindicación 1, que es:
N- (4-{ (1S) -1-
Patentes similares o relacionadas:
Composiciones que comprenden una proteína de fusión de VIP-ELP para su uso en el tratamiento de fibrosis quística, del 29 de Julio de 2020, de Phasebio Pharmaceuticals, Inc: Una composición farmacéutica que comprende una proteína de fusión que comprende un péptido intestinal vasoactivo (VIP) y uno o más péptidos de tipo elastina (ELP), que […]
Análogos de indolina y usos de los mismos, del 8 de Julio de 2020, de Oncternal Therapeutics, Inc: Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, donde A se […]
Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones, del 1 de Julio de 2020, de STRATEGIC SCIENCE & TECHNOLOGIES, LLC: Una composición para su uso en un método de tratamiento de la disfunción sexual en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, comprendiendo la composición: […]
Forma de dosificación para su inserción en la boca, del 17 de Junio de 2020, de Nal Pharmaceutical Group Limited: Composición farmacéutica para aplicación a la mucosa oral que comprende: una matriz soluble en agua que comprende una cantidad eficaz de un agente farmacéuticamente […]
Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso, del 8 de Abril de 2020, de NOVARTIS AG: Un compuesto de formula (I): **(Ver fórmula)** donde: X esta ausente e Y es -CHR3CH2-, -CH2CHR3-, -CHR3CHR4CH2-, -CH2CHR3CHR4-, -CH2CH2CHR3-, -CR3=CHCH2-, […]
Composiciones para el tratamiento del síndrome X frágil, del 8 de Abril de 2020, de CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE: Un abridor de un canal de potasio maxi-K para su uso en el tratamiento del síndrome X frágil, donde dicho abridor de canal de potasio […]
ACILHIDRAZONAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS, del 2 de Abril de 2020, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): La presente invención se refiere a un grupo de compuestos con un núcleo estructural de acilhidrazona que presentan capacidad moduladora de la interacción […]
Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas, del 25 de Marzo de 2020, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, los tautómeros, los diastereómeros,…