Composiciones de péptidos radiomarcados para dirigir a un sitio específico.

Un conjugado péptido/quelato, que comprende un péptido que tiene la fórmula:

D-Phe-Cys-XXX-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,

en donde XXX representa Phe o Tyr, y -OH indica que el aminoácido terminal carboxi está en su forma de ácidocarboxílico.

y un agente quelante acoplado al péptido.

Composiciones de peptidos radiomarcados para dirigir a un sitio especifico Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere en general a composiciones de péptidos radiomarcados para uso radiofarmacéutico y, más específicamente, se refiere a un péptido radiomarcado para uso diagnóstico o terapéutico que posee un aminoácido carboxi-terminal no modificado. En particular se reivindican los conjugados péptido/quelato y métodos para hacer conjugados péptido/quelato.

Antecedentes de la invención [0002] Varias composiciones de péptidos radiomarcados se han desarrollado o están en desarrollo para dirigir un radionucleido terapéutico o diagnóstico a un sitio específico. El principio general implica unir un radionucleido seleccionado a un péptido que posee una elevada especificidad por un órgano o tejido particular de manera que el órgano o tejido pueda producir una imagen gammagráfica con fines diagnósticos o pueda tratarse por medio de un radioisótopo terapéutico. Este campo de investigación ha demostrado una aplicabilidad particular para la obtención de imágenes y tratamiento de tumores. Los sitios biológicos particularmente convenientes incluyen tumores neuroendocrinos tales como tumores abdominales y carcinomas de pulmón de células pequeñas, tumores cerebrales, tumores de próstata, tumores de mama, tumores de colon, y tumores ováricos.

Algunos de los péptidos radiomarcados para dirigirlos al sitio específico incluyen un pentetreótido marcado con In-111 (Mallinckrodt Medical, Inc.) que se dirige a tumores neuroendocrinos, una somatostatina o análogo de somatostatina marcados con tecnecio 99m (Patente Estadounidense nº 5.225.180, Publicación Internacional nº 94/00489) para obtener una imagen de tejidos u órganos que presentan receptores de somatostatina, un análogo de somatostatina marcado con In-111 identificado como RC-160 (W. A. P. Breeman, et al., European J. Nuc. Medicine, 21, 328 (1994) ) , y péptidos cíclicos marcados con tecnecio 99m (Publicación Internacional nº 94/00489) . Cada uno de estos péptidos o derivados de péptidos se han preparado para su uso como radiofármaco por modificación del aminoácido carboxi-terminal, bien a un grupo alcohol o amida. Se creía que esto era necesario para prevenir la degradación por las peptidasas y para asegurar un tiempo de permanencia mayor del péptido en la sangre.

De Jong et al. (Journal of Nuclear Medicine, vol. 33, nº 5, mayo de 1992, página 955) informa acerca de los resultados de una investigación sobre la manipulación hepatobiliar de dos análogos de somatostatina: 125I-Tyr3ºctreótido y 111In-DTPA-DPhe1-octreótido.

Bakker et al. (Life Sciences, vol. 32, nº 5, mayo de 1991, página 981) divulga el marcado del DTPA-D-Phe1ºctreótido con 111In o 115In. Ello sugiere que el 111In-DTPA-D-Phe1-octreótido es un radiofármaco prometedor para la obtención de imágenes gammagráficas de los tumores positivos para receptores de somatostatina.

Kwekkeboom et al. (Journal of Nuclear Medicine, vol. 32, nº 5, mayo de 1991, página 981) y Pless et al. (Proceedings of the American Peptide Symposium, Leiden, vol. Symp. 12, junio de 1991, páginas 106-108) . divulgan el uso de 111In-DTPA-D-Phe1-octreótido en la obtención de imágenes gammagráficas de tumores.

Breeman et al. (Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, editado por J. Allen, 1995, páginas 537-542) divulga el uso de 111In-DTPA-D-Phe1-octreótido y 111In-DTPA-D-Phe1-RC-160 en la obtención de imágenes gammagráficas de tumores.

Resumen de la Invención [0008] La invención proporciona un conjugado péptido/quelato, comprendiendo un péptido que tiene la fórmula:

D-Phe-Cys-XXX-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,

en donde XXX representa Phe o Tr, y -OH indica que el aminoácido terminal carboxi está en su forma de ácido carboxílico, y un agente quelante acoplado con el péptido.

La invención también proporciona un método para hacer un conjugado péptido/quelato como se establece en la reivindicación 6.

La invención también proporciona un método para hacer una composición radiofarmacéutica, comprendiendo radiomarcar un conjugado péptido/quelato reaccionando el conjugado péptido/quelato con un radionucleido, en donde el conjugado péptido/quelato comprende un péptido acoplado al agente quelante, el péptido teniendo la fórmula:

D-Phe-Cys-XXX-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,

en donde XXX representa Phe o Tyr, y -OH indica que el aminoácido terminal carboxi está en su forma de ácido carboxílico.

Otros aspectos de la invención se establecen en las reivindicaciones añadidas.

Se describe una composición radiofarmacéutica para dirigir a un sitio biológico seleccionado. La composición comprende n péptido radiomarcado seleccionado del grupo que consiste de somatostatina, péptido vasointestinal (VIP) , polipéptido activador de la adenilata ciclasa de la pituitaria (PACAP) , Sustancia P, encefalinas, neurocininas y análogos o derivados de cualquiera de las anteriores así como péptidos capaces de enlazar con el receptor correspondiente de cualquiera de los péptidos anteriores. El péptido radiomarcado se caracteriza por tener su aminoácido terminal carboxi en su forma de ácido carboxílico y el péptido está acoplado a un radionucleido de diagnóstico o terapéutico por un agente quelante.

Una composición radiofarmacéutica puede comprender un péptido radiomarcado seleccionado del grupo consistente de somatostatina, un análogo de la somatostatina, un derivado de la somatostatina y péptidos capaces de enlazar con el receptor de la somatostatina, donde el péptido está acoplado a un radionucleido de diagnóstico o terapéutico por un agente quelante, se proporciona. El péptido radiomarcado está caracterizado por tener su aminoácido terminal carboxi en su forma de ácido carboxílico. Preferiblemente el radiofarmacéutico es D-Phe-CysPhe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH marcado con ln-111 o Tecnecio 99m a través de un agente quelante.

Se describe un método para dirigir a un péptido radiomarcado seleccionado del grupo seleccionado del grupo consistente de somatostatina, un análogo de la somatostatina, un derivado de la somatostatina y péptidos capaces de enlazar con el receptor de la somatostatina se proporciona en donde el péptido radiomarcado tiene su aminoácido terminal carboxi en su forma de ácido carboxílico y está acoplado con un radionucleido de diagnóstico o terapéutico por un agente quelante y la radiomarca es detectada en el sitio biológico seleccionado por medios de centellografía.

Se describe la provisión de una composición radiofarmacéutica que comprende un péptido radiomarcado o análogo o derivado del mismo que retiene su aminoácido carboxi-terminal en su forma de ácido carboxílico; la provisión de una composición radiofarmacéutica para aplicaciones diagnósticas o terapéuticas que proporciona un aclaramiento hepático y sanguíneo mejorado cuando se compara con composiciones similares que poseen un aminoácido carboxi-terminal modificado; la provisión de una composición radiofarmacéutica que permite una visualización más rápida del tumor en las aplicaciones diagnósticas que las composiciones similares que poseen un aminoácido carboxi-terminal modificado; la provisión de una composición radiofarmacéutica que exhibe mayor captación y retención en el tumor que las composiciones similares que tienen un aminoácido carboxi-terminal modificado; y la provisión de un método para dirigir un péptido radiomarcado de la presente invención a un sitio biológico o tejido seleccionado para aplicaciones diagnósticas o terapéuticas.

Descripción detallada [0016] Se ha descubierto que la eficacia de un péptido radiomarcado para dirigirlo a un sitio biológico seleccionado para aplicaciones diagnósticas o terapéuticas se mejora en forma significativa mediante la retención del aminoácido carboxi-terminal del péptido en su forma de ácido carboxílico. Sorprendentemente, un péptido radiomarcado de la presente invención que tiene un aminoácido carboxi-terminal no modificado presenta propiedades in vivo mejoradas cuando se compara con los péptidos radiomarcados correspondientes que se han modificado específicamente para eliminar el ácido carboxílico en el aminoácido carboxi-terminal. En particular, los péptidos radiomarcados de la presente invención presentan un aclaramiento sanguíneo y hepático mejorado así como una captación en el sitio biológico y tiempo de retención mejorados. Por lo tanto, se describe una composición radiofarmacéutica para dirigir a un sitio biológico seleccionado que comprende un péptido radiomarcado seleccionado del grupo consistente de somatostatina, péptido vasointestinal... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado péptido/quelato, que comprende un péptido que tiene la fórmula:

D-Phe-Cys-XXX-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,

en donde XXX representa Phe o Tyr, y -OH indica que el aminoácido terminal carboxi está en su forma de ácido carboxílico. y un agente quelante acoplado al péptido.

2. El conjugado péptido/quelato de la reivindicación 1, en donde XXX es Phe.

3. El conjugado péptido/quelato de la reivindicación 1, en donde XXX es Tyr.

4. El conjugado péptido/quelato de la reivindicación 1, en donde el agente quelante comprende un ligando tetradentado con al menos un grupo azufrado disponible para enlazar un radionucleido metálico.

5. El conjugado péptido/quelato de la reivindicación 1, en donde el agente quelante es seleccionado del grupo que consiste de DTPA, carboximetil DTPA, EDTA, un ligando tetradentado que contiene una combinación de átomos donantes de N y S, y un ligando tetradentado que contiene átomos sonantes de N.

6. Un método para hacer un conjugado péptido/quelato que comprende acoplar un agente quelante a un péptido que tiene la fórmula:

D-Phe-Cys-XXX-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,

en donde XXX representa Phe o Tyr, y -OH indica que el aminoácido terminal carboxi es un su forma de ácido carboxílico, en donde el agente quelante está unido al péptido durante la síntesis del péptido en la fase solida o añadido por química en la fase de solución después de que se ha obtenido el péptido.

7. Un método de hacer una composición radiofarmacéutica, que comprende radiomarcar un conjugado péptido/quelato reaccionando el conjugado péptido/quelato con un radionucleido, en donde le conjugado péptido/quelato comprende un péptido acoplado a un agente quelante, el péptido teniendo la fórmula:

D-Phe-Cys-XXX-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,

en donde XXX representa Phe o Tyr, y -OH indica que el aminoácido terminal carboxi está en su forma de ácido carboxílico.

8. El método de la reivindicación 6 ó 7 en el que XXX es Phe.

9. El método de la reivindicación 6 ó 7 en el que XXX es Tyr.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el agente quelante comprende un ligando tetradentado con al menos un grupo azufrado disponible para enlazar con un radionucleido metálico.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el agente quelante es seleccionado del grupo consistente de DTPA, carboximetil DTPA, EDTA, un ligando tetradentado que contiene una combinación de átomos sonantes de N y S, y un ligando tetradentado que contiene átomos donantes de N.