Coadministración de CG250 e IL-2 o IFN-alfa para tratar cáncer tal como carcinomas de células renales.

Un anticuerpo antitumoral dirigido contra el antígeno MN (G250) en combinación con IFN-! de dosis baja para tratar carninoma de células renales,

en el que el IFN-! de dosis baja es para la administración en una primera etapa del tratamiento, y en el que el anticuerpo antitumoral y el IFN-! de dosis baja son para la coadministración en una segunda etapa del tratamiento, y en el que la dosis de IFN-! está en el intervalo de 1-10 MIU tres veces a la semana.

Coadministración de CG250 e IL-2 o IFN-alfa para tratar cáncer tal como carcinomas de células renales La invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos cancerosos, particularmente carcinoma de células renales (RCC) , que comprende la coadministración de citocina de dosis baja, particularmente IFN-!, y un anticuerpo antitumoral.

Se estima que se diagnosticaron 30.000 nuevos casos de carcinoma de células renales (RCC) en los Estados Unidos de América en 1999, resultando 11.900 muertes por la enfermad (1) . Las estimaciones de nuevos casos que tienen enfermedad metastásica manifiesta en el momento del diagnostico oscila desde 25% hasta 40% (2; 3) . El pronóstico de estos pacientes es poco prometedor, con una supervivencia media de 10 meses. Para el resto de los casos en los que la enfermedad parece estar localizada, el tratamiento de elección es la nefrectomía radical. Sin embargo, un tercio de estos pacientes manifestarán mas tarde enfermedad metastásica, y finalmente morirán por culpa de su cáncer.

Hasta la fecha, la quimioterapia no ha demostrado suficiente actividad antitumoral para prolongar la supervivencia de pacientes con enfermedad metastásica (4; 5) . La quimioterapia con un solo agente o con múltiples agentes no ha demostrado una tasa de respuesta mayor que 10-15%. Debido a las respuestas menos que satisfactorias a la quimioterapia y a la cirugía, y debido a la prueba indirecta de que los mecanismos inmunitarios del hospedante juegan un papel significativo en la historia natural de RCC, existe una exploración continuada de inmunoterapia en esta enfermedad (6-8) . Interferón-alfa (IFN-!) e interleucina-2 (IL-2) han mostrado de hecho actividad antitumoral en aprox. 20% de pacientes (9-13) , pero esto estaba asociado a menudo a toxicidad severa. La interleucina-2 (IL-2) es un agente que estimula el sistema inmunitario que puede potenciar la proliferación y activación de células T, células NK y células LAK, y puede inducir la secreción de una variedad de citocinas, incluyendo IL-6 e interferón alfa (IFN-!) y gamma (IFN-∀) . La administración inicial de IL-2 provoca una desaparición transitoria de linfocitos del compartimiento vascular, con un rebote después de 24-48 h. Después de la administración prolongada, se observa una expansión de diversos tipos de glóbulos blancos. IL-2 se ha investigado ampliamente como un tratamiento inmunitario para el cáncer, y se demostró que tiene actividad frente a melanoma y cáncer renal. (6, 8) . La terapia de IL-2 de dosis alta ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales. El esquema de dosificación consiste en un bolo intravenoso de 0, 6-0, 7 MUI/kg cada 8 h, repetido hasta que la terapia adicional esté limitada por la toxicidad (18) . Un curso de tratamiento consiste en dos ciclos de terapia, separados por 7-10 días. En cada ciclo, los pacientes pueden recibir 10-14 dosis de IL-2. La tasa de respuesta global es 15%, con 5% de respuestas completas.

Existe una considerable toxicidad relacionada con este tratamiento de IL-2 de dosis alta, requiriendo la administración en una unidad de cuidados intensivos. Se puede producir un síndrome semejante a septicemia con hipotensión, necesitando apoyo con un agente hipertensor, así como una fuga vascular sistémica que conduce a disnea. Otras toxicidades/efectos secundarios son arritmia cardíaca, retención de fluidos, fiebre, cefalea y confusión mental, aumento de las enzimas hepáticas, náusea y vómito, trombocitopenia, hiper/hipotiroidismo, y prurito (18) . Debido al perfil de toxicidad elevada, se han desarrollado esquemas de dosificación alternativos, tales como un tratamiento iv y sc de dosis baja, dirigidos a reducir la toxicidad a la vez que retener la eficacia. En general, se puede afirmar que estos tratamientos de dosis bajas son de hecho mucho menos tóxicos (19-22) . Generalmente, estos tratamientos de IL-2 de dosis baja, sin embargo, no muestran ninguna eficacia sustancial.

El anticuerpo G250 reconoce el antígeno asociado a tumores anhidrasa carbónica IX (CAIX/G250/MN) , presente en más del 75% de cánceres renales. La reactividad con tejidos normales está restringida al epitelio gástrico y a los conductos biliares en el hígado (14; 15) . Se ha completado un ensayo de fase I/II del anticuerpo G250 murino con marcaje de 131l para radioeinmunoterapia, y se han publicado los resultados (16) . Se ha mostrado que un anticuerpo G250 quimérico construido a partir de una región de Fv de ratón con una región de Fc kappa de IgG1 humana (15) es equivalente al anticuerpo G250 murino en ensayos de unión competitiva. El anticuerpo quimérico se marcó con 131l y se usó para estudio de diagnostico en pacientes con RCC (17) .

Se ha descrito la administración de una combinación de citocinas y anticuerpos terapéuticos (24, 25, 26, 27, 28; documentos US 5.104.652 y WO 01/87336) . Ha habido diferentes esquemas para la administración de combinaciones de anticuerpos y citocinas que, sin embargo, generalmente no han mostrado los efectos sinérgicos deseados, y finalmente siguieron siendo no exitosos. La mayoría de los protocolos de tratamiento de IL-2 comprenden una administración a corto plazo intermitente de IL-2 a fin de alcanzar una reducción de los efectos secundarios.

Liu et al. (Cáncer Immunol Immunother 51 (2002) , 171-177) describe una mejora de ADCC mediante citocinas por la administración de anticuerpo G250 quimérico in vitro. Según los autores, estos resultados sugieren que una inmunoterapia de combinación de anticuerpo G250 quimérico con citocinas tales como IL-2 puede ser prometedora en el tratamiento de RCC.

Un resumen de Beck et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, Vol. 43, (marzo 2002) , describe un ensayo de fase I/II con anticuerpo monoclonal G250 en combinación con IL-2 de dosis baja en RCC

metastásico. En fase I, los pacientes recibieron G250 una vez a la semana i.v. e IL-2 s.c. según un esquema de tratamiento pulsante periódico y de dosis baja alternante durante 6 semanas (1, 8 MIU o 5, 4 MIU de IL-2 por día, dosis única) . Durante la fase II, seis pacientes continuaron recibiendo tratamiento durante otras 6 semanas, y nueve pacientes adicionales se enrolaron para un tratamiento de 12 semanas. Aunque el tratamiento fue bien tolerado, 4 de 14 pacientes mostraron una estabilización de la enfermedad inicialmente progresiva. Uno de estos cuatro mostró una remisión parcial cuando se entrevistó para el seguimiento en la semana 34. Un paciente adicional tuvo una remisión parcial observada primeramente en la semana 16; esta respuesta se confirmó más tarde en la semana 34.

El objeto subyacente de la presente invención fue proporcionar un protocolo de tratamiento para coadministrar un anticuerpo antitumoral y una citocina de dosis baja que sea más eficiente que los protocolos previos, sin provocar efectos secundarios sustantivos.

La presente invención se define mediante las reivindicaciones como siguen. En particular, el objeto de la presente invención es un anticuerpo-tumoral dirigido contra el antígeno MN (G250) en combinación con IFN-! de dosis baja para tratar carcinoma de células renales, en el que el IFN-! de dosis baja es para la administración en una primera etapa del tratamiento, y en el que el anticuerpo antitumoral y el IFN-! de dosis baja son para la coadministración en una segunda etapa del tratamiento, y en el que la dosis de IFN-! está en el intervalo de 1-10 MIU tres veces a la semana.

Se describe un nuevo método para el tratamiento de un trastorno canceroso, que comprende coadministrar un anticuerpo antitumoral y una citocina, en el que la citocina se administra continúa o repetidamente, preferiblemente diariamente, en una forma de dosis baja.

Además, se describe un método para el tratamiento de un trastorno canceroso, que comprende:

a) una primera etapa del tratamiento que comprende administrar una citocina de dosis baja, preferiblemente una administración continua o repetida de una citocina de dosis baja, y b) una segunda etapa del tratamiento que comprende coadministrar un anticuerpo antitumoral y una citocina de dosis baja, en el que la citocina se administra preferiblemente de forma continua o repetidamente.

Según la presente invención, la citocina se administra en una forma de dosis baja, en la que la administración se produce preferiblemente de forma continua o repetidamente a lo largo de todo el intervalo de la terapia. La administración es preferiblemente diaria cada segundo día, y/o tres veces a la semana.... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo antitumoral dirigido contra el antígeno MN (G250) en combinación con IFN-! de dosis baja para tratar carninoma de células renales, en el que el IFN-! de dosis baja es para la administración en una primera etapa del tratamiento, y en el que el anticuerpo antitumoral y el IFN-! de dosis baja son para la coadministración en una segunda etapa del tratamiento, y en el que la dosis de IFN-! está en el intervalo de 1-10 MIU tres veces a la semana.

2. La combinación de la reivindicación 1, en la que el IFN-! de dosis baja comprende una dosis que es farmacéuticamente efectiva en ausencia sustancial de grado 3 o superior de toxicidad según CTC de NIC.

3. La combinación de la reivindicación 1 ó 2, en la que el IFN-! de dosis baja es para la administración diaria.

4. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que IFN-! es para la administración en una dosis constante durante el tratamiento.

5. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que IFN-! es para la administración en una dosis variable durante el tratamiento.

6. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que IFN-! es para la administración 15 subcutánea.

7. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el anticuerpo antitumoral es un anticuerpo G250 quimérico o humanizado, o un fragmento del mismo.

8. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el anticuerpo antitumoral es para administración en intervalos de 5-20 días.

9. La combinación de la reivindicación 1, en la que la primera etapa del tratamiento comprende 5-20 días.

10. La combinación de la reivindicación 1, en la que la segunda etapa del tratamiento comprend.

5. 200 días.