Compuestos de hidroxiamidina e hidroxiguanidina como inhibidores de uroquinasa.

Compuestos de la fórmula general I**Fórmula**

donde

E significa un grupo de**Fórmula**

R3 significa H,

R5 significa -OR6, -N(R6)2, C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido, y

R6 significa H, C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido, o un resto cíclico,

pudiendo portar cada resto cíclico uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de C1-C3-alquilo, C1-C3- alcoxi, halógeno, -OR6, ≥O, -NO2, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 y -OCOR6,

y pudiendo cada alquilo, alquenilo y alquinilo ser de cadena lineal o ramificado, y portar uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de halógeno, -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, COOR6, o un resto cíclico, o sales de estos compuestos, así como, en caso dado, soportes, diluyentes y/o agentes auxiliares habituales desde el punto de vista farmacéutico, para empleo como medicamento.

Compuestos de hidroxiamidina e hidroxiguanidina como inhibidores de uroquinasa

La presente invención se refiere a nuevos compuestos para la inhibición del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) con alta biodisponibilidad y aptitud para administración oral, así como a su empleo como productos activos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades asociadas a uroquinasa y/o al receptor de uroquinasa, como por ejemplo tumores y metastatización. La invención se refiere en especial a compuestos que contienen grupos hidroxiamidina o hidroxiguanidina.

El activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) juega un papel decisivo en la invasión tumoral y en la formación de metástasis (Schmitt et al., J. Obst, Gyn. 21 (1995), 151-165). uPA se exprime en los más diversos tipos de células tumorales (Kwaan, Cáncer Metástasis Rev. 11 (1992), 291-311), y se une al receptor de uPA (uPAR) asociado al tumor, donde tiene lugar la activación de plasminógeno para dar plasmina. Plasmina es apta para degradar diferentes componentes de la matriz extracelular (ECM), como fibronectina, laminina y colágeno tipo IV. Este activa también otros enzimas que degradan ECM, en especial metaloproteinasas de matriz. Cantidades elevadas de uPA asociado al tumor se correlacionan con un riesgo de metastatización más elevado para pacientes con cáncer (Harbeck et al. Cáncer Research 62 (2002), 4617-4622). Por lo tanto, una inhibición de la actividad proteolítica de uPA es un buen punto de partida para una terapia anti-metastática.

Se describen ya algunos inhibidores de uroquinasa activos y selectivos. De este modo, se dan a conocer inhibidores de uPA de tipo benzamidina en el documento EP 1 098 651, inhibidores de uPA de tipo arilguanidina en los documentos WO 01/96286 y WO 02/14349.

Stürzebecher et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 3147-3152) dan a conocer inhibidores de uroquinasa a base de 3-amidinofenilalanina. Una característica común de estos inhibidores sintéticos es un resto básico constituido por un grupo amidino y/o guanidino.

No obstante, los inhibidores de uroquinasa conocidos presentan el inconveniente de reabsorberse mal en la administración oral, y por consiguiente pueden ejercer apenas una acción farmacológica reducida en el cuerpo con este tipo de aplicación. Por lo tanto, los preparados farmacéuticos se administran al paciente casi siempre una vez, incluso dos veces, semanalmente por vía intravenosa durante un intervalo de tiempo de varias horas. Esto va unido a una elevada carga del paciente, ya que va acompañado de una inversión de tiempo considerable y de frecuentes visitas clínicas, y requiere un alto grado de cooperación del paciente.

En el caso de aplicación intravenosa existe además el riesgo de infecciones, y sobre todo en el caso de infundido paravasal saliente se puede llegar a fuertes Irritaciones locales, así como a necrosis de tejidos, que hacen necesario, del mismo modo, un tratamiento y control subsiguiente prolongado.

Como ya se ha expuesto, los inhibidores de uroquinasa que contienen amidina y guanidina muestran una acción farmacológica apenas reducida en el caso de aplicación oral. Una condición para el efecto terapéutico de un producto activo constituye su biocompatibilidad. De este modo, tras administración oral se debe efectuar una exploración del tracto gastrointestinal. Un mecanismo importante para tal paso de membrana es, en este caso, la difusión pasiva (Gangvar S. et al. DDT (1997) 148-155). En la bibliografía se supuso en parte que la lipofilia de un producto activo juega un papel importante para la difusión pasiva a través de barreras de membrana del tracto gastrointestinal. De este modo, en el documento EP 0 708 640 se describe una modificación de funciones amidina a amidoxima, ésteres de amidoxima y oxadiazol para pentamidinas de acción antihelmíntica, empleándose preferentemente los ésteres de amidoxima y oxadiazol como modificaciones apropiadas.

No obstante, por otra parte se mostró que el grado de lipofilia en sí mismo no es suficiente (Hansch et al. J. Am. Chem. Soc. 86 (1984) 1616-1626), y un aumento de la lipofilia de los compuestos no constituye un parámetro apropiado de predicción para el paso de membrana. De este modo, no se pudo verificar una relación directa entre lipofilia y permeación de membrana (Conradi et al., Pharm. Res. 9 (1992) 435-439).

Por lo tanto, el aumento de la lipofilia puede incrementar en casos aislados la permeación de membrana, lo que no tiene por consecuencia necesariamente, no obstante, una alta biodisponibilidad oral. De este modo, la transformación del resto básico en la amidoxima como profármaco para argatrobán conduce a permeabilidad mejorada, pero adicionalmente a la pérdida de actividad (Rewinkel, Adang Cur. Pharm. Design 5 (1999) 1043- 1075). Por consiguiente, no era previsible sin más si, y en qué modificaciones, se puede mejorar el paso de membrana en el tracto gastrointestinal con un producto activo. Es aún menos previsible qué influencia pueden tener estas modificaciones sobre las propiedades farmacéuticas del producto activo.

Una tarea de la presente invención consistía en la puesta a disposición de nuevos medicamentos para la inhibición de uroquinasa, que poseen claramente una biodisponibilidad y actividad claramente elevada en el

organismo en el caso de administración oral.

Según la invención, esta tarea se soluciona mediante uno o varios compuestos de la fórmula general I

donde

E significa un grupo de

(Gua)

R significa H,

R5 significa -OR6, -N(R6)2, Ci-C6-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido,

y

R6 significa H, Ci-C6-alqu¡lo, C2-C6-alquen¡lo o C2-C6-alquin¡lo, no substituido o substituido, o un resto

cíclico,

pudiendo portar cada resto cíclico uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de Ci-C3-alquilo, C1-C3- alcoxi, halógeno, -OR6, =0, -N02, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 y -OCOR6,

y pudiendo cada alquilo, alquenilo y alquinilo ser de cadena lineal o ramificado, y portar uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de halógeno, -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, COOR6 o un resto cíclico, o sales de estos compuestos para empleo como medicamento. Este contiene como producto activo uno o varios compuestos de la fórmula general I, así como, en caso dado, soportes habituales para fines farmacéuticos, agentes dlluyentes y/o auxiliares.

El medicamento es preferentemente un agente administrable por vía oral. El medicamento se emplea de modo especialmente preferente para la Inhibición del activador de plasminógeno tipo uroquinasa.

El grupo E se encuentra preferentemente en posición para del anillo de fenilo en el compuesto I. Son especialmente preferentes compuestos de la fórmula general I, donde E es Am.

Los compuestos según la invención presentan una función hidroxiguanidino o hidroxiamidino. Tales modificaciones eran conocidas únicamente como productos intermedios de síntesis en la producción de Inhibidores de uroquinasa de tipo guanldlno o amidino (WO 03/072559 y WO 2004/011449). Hasta el momento no se supuso una eficacia farmacéutica.

Los compuestos se pueden presentar como sales, preferentemente como sales de ácido compatibles desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo sales de ácidos minerales, de modo especialmente preferente como hidrocloruros o hidrogenosulfatos, o como sales de ácidos orgánicos apropiados, por ejemplo de ácidos

carboxílicos o sulfónicos orgánicos, como por ejemplo tartratos, mesilatos o besilatos. Son especialmente preferentes los hidrogenosulfatos. Los compuestos se pueden presentar como compuestos ópticamente puros o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.

Restos cíclicos pueden contener uno o varios anillos saturados, insaturados o aromáticos. Son ejemplos 5 preferentes de restos cíclicos restos cicloalquilo, restos arilo, restos heteroarilo y restos bicíclicos. Son especialmente preferentes restos mono- o bicíclicos. Los restos cíclicos contienen preferentemente 4 a 30, en especial 5 a 10 átomos de carbono y heteroátomos como átomos de anillo, así como, en caso dado, uno o varios substituyeles como se indican anteriormente. Sistemas heterocíclicos contienen preferentemente uno o varios átomos de O, S o/y N. Sistemas de anillo bicíclicos preferentes son aquellos con un resto -CO.

10 Grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen preferentemente hasta 4 átomos de carbono. R3 es H. En los compuestos I, R5 significa preferentemente -NHR6, de modo especialmente preferente -NH-jCi-Csj-alquilo, no substituido... [Seguir leyendo]

1.- Compuestos de la fórmula general I

donde

E significa un grupo de

R3

(Gua)

R3 significa H,

R5 significa -OR6, -N(R6)2, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido,

y

10 R6 significa H, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido, o un resto

cíclico,

pudiendo portar cada resto cíclico uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de Ci-C3-alquilo, C1-C3-

-NR6COR6, -NR6CON(Rs)2 y -OCOR6,

alcoxi, halógeno, -OR6, =0, -N02, -CN, -COOR6, -N(R6)2

y pudiendo cada alquilo, alquenilo y alquinilo ser de cadena lineal o ramificado, y portar uno o varios 15 substituyentes, seleccionados a partir de halógeno, -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, COOR6, o un resto cíclico, o sales de estos compuestos, así como, en caso dado, soportes, diluyentes y/o agentes auxiliares habituales desde el punto de vista farmacéutico, para empleo como medicamento.

2.- Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados a partir de

N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671),

20 N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida, N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(D,L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida,

N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-683),

N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida,

N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida,

25 N-a-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanin-4-etilaminocarbonilpiperazida (WX-685),

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D)-fenilalan¡n-4-etilaminocarbon¡lp¡peraz¡da, N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfenilsulfonil)-3-hidroxiguanidino-(D,L)-fenilalanin-4-etilaminocarbon¡lp¡perazida, o sales de las mismas compatibles desde el punto de vista fisiológico.

3 - Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados por que se trata de un agente de 5 administración oral.

4 - Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que los compuestos se presentan en forma de hidrogenosulfatos.

5.- Compuestos según la reivindicación 4, donde el compuesto es hidrogenosulfato de N-a-(2,4,6- triisopropilfenilsulfonil)-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazinio (WX-671. HSO4).

10 6.- Empleo de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de una composición

farmacéutica para el combate de enfermedades, que están asociadas a una sobreexpresión patológica de uroquinasa y/o receptor de uroquinasa.

7.- Empleo según la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de tumores.

8.- Empleo según la reivindicación 7 para el tratamiento o prevención de la formación de metástasis.

15 9.- Empleo según la reivindicación 8 para el combate de tumores primarios.

10.- Empleo según una de las reivindicaciones 6 a 9, donde se obtiene una composición administrable por vía oral.

11.- Empleo según una de las reivindicaciones 6 a 10, donde la composición se obtiene en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, aglomerados, disoluciones, emulsiones y/o suspensiones.

20 12.- Compuestos de la fórmula I en forma de sales de hidrogenosulfato

donde E significa un grupo de

(Gua)

R3 significa H, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido, o -COR6 o - COOR6, o un resto oligo- o polialquilenoxi,

pudiendo cada alquilo, alquenilo y alquinilo ser de cadena lineal o ramificado, y portar uno o varios

substituyentes, seleccionados a partir de halógeno, -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, COOR6, o un resto cíclico, y

siendo definidos R5 y R6 como en la reivindicación 1.

13.- Compuestos según la reivindicación 12, seleccionados a partir de

5 N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfenilsulfon¡l)-3-h¡droxiamidino-(L)-fen¡lalan¡n-4-etoxicarbon¡lp¡perazida (WX-671),

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfenilsulfon¡l)-3-h¡droxiamidino-(D)-fenllalan¡n-4-etoxicarbon¡lp¡peraz¡da,

N-a-(2,4,6-th¡soprop¡lfenilsulfon¡l)-3-hidroxiamidino-(D,L)-fenllalan¡n-4-etoxicarbon¡lp¡peraz¡da,

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡lsulfonil)-3-h¡droxiguanidino-(L)-fenllalan¡n-4-etoxicarbon¡lp¡peraz¡da (WX-683),

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡lsulfon¡l)-3-h¡droxiguan¡d¡no-(D)-fen¡lalan¡n-4-etoxicarbon¡lp¡peraz¡da,

10 N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡lsulfon¡l)-3-hidrox¡guan¡d¡no-(D,L)-fen¡lalan¡n-4-etox¡carbon¡lp¡peraz¡da,

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡lsulfonil)-3-h¡drox¡guan¡d¡no-(L)-fen¡lalan¡n-4-et¡lam¡nocarbon¡lp¡peraz¡da (WX-685),

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡lsulfon¡l)-3-h¡droxiguan¡d¡no-(D)-fen¡lalan¡n-4-et¡lam¡nocarbon¡lp¡peraz¡da,

N-a-(2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡lsulfonil)-3-h¡drox¡guan¡d¡no-(D,L)-fen¡lalan¡n-4-et¡lam¡nocarbon¡lp¡peraz¡da,

en forma de sales de hidrogenosulfato.

15 14.- Compuestos según una de las reivindicaciones 12 a 13,

donde el compuesto es hidrogenosulfato de N-a-(2,4,6-tr¡¡sopropilfenilsulfonll)-3-h¡drox¡amidino-(L)-fenilalanin-4- etoxlcarbonllplperazlnlo (WX-671. HS04).

Siguen 6 hojas de dibujos