Un compuesto de fórmula I

o uno de sus estereoisómeros, donde

R1 es cloro,

trifluorometilo o ciano;

R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en

halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C57cicloalquenilo; R3 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo

; n es 1 o 2; y

R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, piridinilmetilo o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado

independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente

Campo de la invención

La presente invención se refiera a 4-aril-6-piperazin-1-il-3-sustituidas-piridazinas que son antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente de éste, a procesos para preparar esos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos como principios activos. Los compuestos son útiles como medicamentos para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo esquizofrenia, al ejercer un efecto antipsicótico sin los efectos secundarios motores.

Estado de la técnica

WO 99/09052 A2 (25 de febrero de 1999) da a conocer derivados de 2- (aril o heteroaril -heterociclil metil) -1H-indol, en particular 2- (4- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperazin-1-ilmetil) -5-fluoro-1H-indol, como agonistas del receptor de dopamina D4.

Descripción de la invención

La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población. Los síntomas clínicos se evidencian relativamente temprano en la vida, surgiendo generalmente durante la adolescencia o los primeros años de la edad adulta. Los síntomas de la esquizofrenia suelen dividirse en los descritos como positivos, por ejemplo alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados y los denominados negativos, como retraimiento social, insensibilidad emocional, pobreza del habla e incapacidad para experimentar placer. Además, los pacientes esquizofrénicos sufren déficits cognitivos, como el deterioro de la atención y la memoria. La etiología de la enfermedad es aún desconocida, pero se ha planteado la hipótesis de que acciones aberrantes de los neurotransmisores podrían ser la causa subyacente de los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es una de las consideradas con mayor frecuencia; propone que la hiperactividad de transmisión de la dopamina es responsable de los síntomas positivos observados en pacientes esquizofrénicos. Esta hipótesis se basa en la observación de que los fármacos que potencian la dopamina, como las anfetaminas o la cocaína, pueden inducir psicosis y la correlación existente entre las dosis clínicas de los antipsicóticos y su potencia en el bloqueo de los receptores de dopamina D2. La eficacia terapéutica contra los síntomas positivos de todos los antipsicóticos comercializados se basa en el bloqueo del receptor de dopamina D2. Aparte de la eficacia clínica, parece que los principales efectos secundarios de los antipsicóticos, como síntomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardía, también están relacionados con el antagonismo de la dopamina. Esos efectos secundarios debilitantes aparecen con más frecuencia con los antipsicóticos típicos o de primera generación (p. ej., haloperidol) . Son menos pronunciados con los antipsicóticos atípicos o de segunda generación (p. ej., risperidona, olanzapina) e incluso están prácticamente ausentes con clozapina, que se considera el prototipo del antipsicótico atípico. Entre las diferentes teorías propuestas para explicar la menor incidencia de síntomas positivos de la esquizofrenia observados con los antipsicóticos atípicos, la que ha captado mucha atención durante los últimos quince años, es la hipótesis del multi receptor. Se desprende de los estudios de unión al receptor que muestran que muchos antipsicóticos atípicos interaccionan con otros varios receptores de neurotransmisores además de los receptores de dopamina D2, en particular con los receptores de serotonina 5-HT2, mientras que los antipsicóticos típicos como el haloperidol se unen más selectivamente a los receptores D2. Esta teoría ha sido cuestionada en los últimos años porque todos los antipsicóticos atípicos principales ocupan totalmente los receptores de serotonina 5-HT2 a dosis clínicamente significativas pero siguen difiriendo en la inducción de efectos secundarios motores. Como alternativa a la hipótesis del multi receptor, Kapur y Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatr y 2001, 158:3 p. 360-369) propusieron que los antipsicóticos atípicos pueden distinguirse de los antipsicóticos típicos por las velocidades a las cuales se disocian de los receptores de dopamina D2. La disociación rápida del receptor D2 correspondería a un antipsicótico más adaptable a la transmisión de dopamina fisiológica, permitiendo un efecto antipsicótico sin los efectos secundarios motores. Esta hipótesis es particularmente convincente cuando uno considera la clozapina y la quetiapina. Esos dos fármacos tienen la mayor velocidad de disociación de los receptores de dopamina D2 y son los de menor riesgo de inducir síntomas positivos de la esquizofrenia en los seres humanos. Por el contrario, los antipsicóticos típicos asociados con una alta prevalencia de síntomas positivos de la esquizofrenia, son los antagonistas de los receptores de dopamina D2 que se disocian más lentamente. Por tanto, identificar nuevos fármacos basándose en su velocidad de disociación del receptor D2 parece una estrategia válida para proporcionar nuevos antipsicóticos atípicos.

Como se indicó antes, los antipsicóticos atípicos actuales interaccionan con muchos receptores de neurotransmisores diferentes. Algunas de esas interacciones (como el bloqueo de los receptores de serotonina 5-HT6 y dopamina D3) pueden ser beneficiosos cuando se consideran el deterioro cognitivo y los síntomas negativos. De hecho, numerosos datos preclínicos han demostrado que el antagonismo del receptor 5-HT6 tiene efectos positivos sobre los procesos cognitivos en roedores (Mitchell y Neumaier, (2005) 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333) . El antagonismo de 5-HT6 también se ha relacionado con la supresión del apetito y de la ingesta de alimentos. Además, el antagonismo de los receptores D3 aumenta aún más, la interacción social en las ratas lo que sugiere un posible beneficio sobre los síntomas negativos

en pacientes esquizofrénicos (Joyce y Millan (2005) Dopamine D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discover y Today 10: 917-925) . Por otra parte, hay otras interacciones (como con los receptores adrenérgico a1, histamínico H1 y de serotonina 5-HT2C) implicadas en la mediación de los efectos secundarios, que incluyen hipotensión, sedación, trastornos metabólicos y aumento de peso. Por lo tanto, otro objetivo es combinar la propiedad de disociarse rápidamente del receptor D2 con la inhibición de los receptores de serotonina 5-HT6 y dopamina D3 en ausencia de interacciones con los receptores adrenérgico a1, histamínico H1 y de serotonina 5-HT2C. Se espera que dicho perfil proporcione nuevos compuestos eficaces contra los síntomas positivos, los síntomas negativos y los déficits cognitivos, y que simultáneamente presenten menos o ninguno de los principales efectos secundarios asociados con los antipsicóticos actuales.

Es un objetivo de la presente invención el proporcionar nuevos compuestos que sean antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente de éste así como antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT6 y dopamina D3 que tengan un perfil farmacológico ventajoso como se explicó precedentemente, en particular menos efectos secundarios motores e interacciones moderadas o insignificantes con otros receptores, lo que resulta en la reducción del riesgo de desarrollar trastornos metabólicos.

Este objetivo se alcanza mediante los compuestos nuevos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) :

y sus estereoisómeros, donde

R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;

R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1

o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;

R3 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

o uno de sus estereoisómeros, donde

R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;

R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en

halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C57cicloalquenilo; R3 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo

; n es 1 o 2; y

R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, piridinilmetilo o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado

independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;

R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del

grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5

7cicloalquenilo; R3 es hidrógeno, C1-4alquilo o halo;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo;

45 n es 1 o 2; y

R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, o fenilmetilo sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6

50 juntos forman C2-5alcanodiilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

55 R1 es trifluorometilo o ciano; R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;

R3 es hidrógeno.

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;

n es 1;

R6 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o fenilmetilo sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C14alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo y diC1-4alquilamino ; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

R1 es trifluorometilo;

R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;

R3 es hidrógeno

. R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

n es 1;

R6 es hidrógeno, etilo o (3, 5-difluorofenil) metilo; o

R5 y R6 juntos forman 1, 3-propanodiilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometilpiridazina.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es monoclorhidrato de 4-fenil-6-piperazin1-il-3-trifluorometil-piridazina.

7. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el definido en la reivindicación 1.

8. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1 para usar como un medicamento.

9. Un compuesto como el definido en la reivindicación 8 para usar como un antipsicótico.

10. Un compuesto como el definido en la reivindicación 8 para usar como un medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico inespecífico; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inespecífico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar inespecífico, trastorno del estado de ánimo debido a una enfermedad general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inespecífico; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos generalizados del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos de comportamiento

perturbador; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias adictivas; abstinencia de sustancias adictivas; tricotilomanía; y enfermedades donde la cognición está deteriorada; como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por sida, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt -Jakob; trastornos amnésicos; deterioro cognitivo leve; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; y trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia; y obesidad.