Amidofenoxiindazoles como inhibidores de C-Met.

Un compuesto de la fórmula:

en la que:

R1 es H o metilo;

R2 es amino, dimetilamino, fluoro, ciclopropilo, piridilo opcionalmente substituido con un substituyente amino o substituyentes 1, 2-metilo, pirazolilo opcionalmente substituido con dos substituyentes metilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 4-metilsulfonilfenilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino carbonilo, o un substituyente morfolinil-4-ilo;

en la que Ra, Rb y Rc están independientemente seleccionados entre H o metilo; R3 es H o F; R4 es H, metilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, o pirazol-1-ilmetilo; R5 es H o F; y X es CH=N, CH=CH, CH=C (CH3), C (CH3) =CH, C (CH3) =N, N (CH3) o C (morfolin-4-ilmetil) =CH;

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Amidofenoxiindazoles útiles como inhibidores de c-Met

c-Met es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosina quinasa. La expresión de c-Met se produce en células endoteliales, epiteliales, y mesenquimatosas. La unión a c-Met del ligando endógeno, el factor de 5 crecimiento de hepatocitos (HGF) , promueve la migración, proliferación, e invasión de las células.

c-Met está implicada en la progresión de ciertos tumores. La sobreexpresión de c-Met ha sido mostrada en numerosos tipos de tumores incluyendo colon, mama, renal, pulmón, hemangiomas, leucemia mieloide de célula escamosa, melanomas, glioblastomas, y astrocitomas. La activación de los receptores de c-Met de células de tumores potencia la proliferación, invasión/metástasis, y resistencia de las células de tumores a la apoptosis y a terapias citotóxicas.

Se ha informado de diversos inhibidores de c-Met amidofenoxiheteroarilos. Véanse, por ejemplo las Patentes de EE.UU. 2005/0288290, 2006/0211695, 2006/0004006, y la Patente WO 2007/103308.

Sin embargo, existe aún una necesidad de compuestos adicionales que inhiban la c-Met. La presente invención proporciona nuevos compuestos de amidofenoxiindazol que se estima tienen uso clínico para el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la c-Met. Los compuestos preferidos de la presente invención se estiman igualmen

te que proporcionan una mejora de potencia sobre otros ciertos compuestos inhibidores de la c-Met que se encuentran en la técnica.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

Un compuesto de la fórmula:

Fórmula I en el que: R1 es H o metilo; R2 es amino, dimetilamino, fluoro, ciclopropilo, piridilo opcionalmente substituido con un substituyente amino o substituyentes 1, 2-metilo, pirazolilo opcionalmente substituido con dos substituyentes metilo, 2-metoxi

pirimidin-5-ilo, 4-metilsulfonilfenilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino carbonilo, o un substituyente morfolinil-4-ilo;

en la que Ra, Rb y Rc están independientemente seleccionados entre H o metilo; R3 es H o F; R4 es H, metilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, o pirazol-1-ilmetilo; R5 es H o F; y X es CH=N, CH=CH, CH=C (CH3) , C (CH3) =CH, C (CH3) =N, N (CH3) o C (morfolin-4-ilmetil) =CH;

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

La presente invención proporciona igualmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.

La presente invención proporciona igualmente un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso como un medicamento. Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En particular, estos cánceres están seleccionados entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, carcinoma de célula renal papilar hereditario, carcinoma hepatocelular infantil, y cáncer gástrico. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, carcinoma de célula renal papilar hereditario, carcinoma hepatocelular infantil, y cáncer gástrico, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como un ingrediente activo.

Se da por entendido por el lector experto que la mayoría o la totalidad de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales. Los compuestos de la presente invención son aminas y, de acuerdo con ello, reaccionan con cualquiera de entre un cierto número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido aceptables. Dichas sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente y la metodología usual para la preparación de los mismos son bien conocidas en la técnica. Véanse, por ejemplo, P. Stahl, y otros, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, (2002) ) ; L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Eds. J. Swarbrick y J.C. Boylan, vol. 13, Marcel Decker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, págs. 453-499, (1995) ; S.M. Berge, y otros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, Nº . 1, (Enero 1977) . Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas de los compuestos de la presente invención son las sales metanosulfonato.

Los preferidos son los compuestos de Fórmula I en los que:

(a) R1 es H;

(b) R1 es metilo;

(c) R2 es amino, dimetilamino, ciclopropilo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirazol-4-ilo, o un morfolin-4-ilo de la fórmula:

(d) R2 es amino, dimetilamino, pirazol-4-ilo, o morfolin-4-ilo;

(e) R2 es pirazol-4-ilo;

(f) R1 es metilo y R2 es pirazol-4-ilo;

(g) R3 es F;

(h) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, y R3 es F;

(i) R4 es metilo, o morfolin-4-ilmetilo;

(j) R4 es H;

(k) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, y R4 es H;

(l) R5 es H;

(m) R5 es F;

(n) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, y R5 es H;

(o) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, y R5 es F;

(p) X es CH=CH o CH=C (CH3) ;

(q) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, R5 es H, y X es CH=CH o CH=C (CH3) ;

(r) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, R5 es F, y X es CH=CH o CH=C (CH3) ;

(s) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, R5 es H o F, y X es CH=C (CH3) ;

(t) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, R5 es H, y X es CH=C (CH3) ; y

(u) R1 es metilo, R2 es pirazol-4-ilo, R3 es F, R4 es H, R5 es F y X es CH=C (CH3) .

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de síntesis siguientes, mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son bien conocidas en la técnica y las substituciones apropiadas de disolventes y coreactivos entran dentro del conocimiento de la técnica. Igualmente, los expertos en la técnica comprenderán que pueden aislarse y/o purificarse productos intermedios de síntesis mediante diversas técnicas bien conocidas según necesidad o deseo, y que, frecuentemente, será posible usar diversos productos intermedios directamente en las etapas de síntesis posteriores con una pequeña o nula purificación. Además, el técnico experto comprenderá que, en algunas circunstancias, el orden en el cual se introducen los restos no es crítico. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de la presente invención depende del compuesto particular a sintetizar, del compuesto de partida, y de la responsabilidad relativa de los restos substituidos, tal como es bien sabido por el químico experto. Todos los substituyentes, salvo que se indique lo contrario, son tal como previamente se han definido, y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse tal como se ilustra en el Esquema I siguiente, en el que X, R3, R4, y R5 son como previamente se han definido, y R1' y R2' son iguales a o precursores de R1 y R2.

Esquema I

Los compuestos de la presente invención pueden llevarse a cabo mediante condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales bien conocidas para el técnico experto. Una indazol anilina adecuadamente substituida de fórmula (a) se hace reaccionar con un compuesto de ácido de fórmula (b) , en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido, tal como clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCl) , hidrato de 1hidroxibenzotriazol (HOBt) , una base apropiada tal como N-metilmorfolina, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) , o trietilamina (TEA) , en un disolvente adecuado tal como diclorometano (DCM) , N, N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF) , para proporcionar la amida deseada de la presente invención. Si R1' es un grupo de protección de nitrógeno adecuado tal como tetrahidropirano (THP) , o si R2' es un grupo funcional protegido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en la que:

R1 es H o metilo;

R2 es amino, dimetilamino, fluoro, ciclopropilo, piridilo opcionalmente substituido con un substituyente amino o substituyentes 1, 2-metilo, pirazolilo opcionalmente substituido con dos substituyentes metilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 4-metilsulfonilfenilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino carbonilo, o un substituyente morfolinil-4-ilo;

en la que Ra, Rb y Rc están independientemente seleccionados entre H o metilo; R3 es H o F; R4 es H, metilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, o pirazol-1-ilmetilo; R5 es H o F; y X es CH=N, CH=CH, CH=C (CH3) , C (CH3) =CH, C (CH3) =N, N (CH3) o C (morfolin-4-ilmetil) =CH;

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R2 es amino, dimetilamino, ciclopropilo, piridilo opcionalmente substituido con un substituyente amino o substituyentes 1, 2-metilo, pirazol-4-ilo, o un morfolinil-4-ilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R2 es amino, dimetilamino, pirazol-4-ilo, o un morfolinil-4-ilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R2 es pirazol-4-ilo.

5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R4 es H, metilo, o morfolin-4-ilmetilo.

6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R4 es H.

7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que X es CH=CH o CH=C (CH3) .

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (3-fluoro-4- (1-metil-6- (1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-5iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridino-3-carboxamida o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (3-fluoro-4- (1-metil-6- (1H-pirazol-4-il) -1H-indazol-5iloxi) fenil) -6-metil-2-oxo-1-fenil-1, 2-dihidropiridino-3-carboxamida o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en el que la sal aceptable farmacéuticamente es una sal metanosulfonato.

11. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en el que el tamaño de partícula es menor de 10 micrómetros.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-11 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso como un medicamento.

14. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindi10 caciones 1-11, para su uso en el tratamiento de cáncer.

15. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el cáncer está seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, carcinoma de célula renal papilar hereditario, carcinoma hepatocelular infantil, y cáncer gástrico.