ACTIVADORES DE GLUCOCINASA.

Se proporcionan compuestos que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad glucocinasa, tales como diabetes mellitus, y procedimientos de preparación de dichos compuestos. También se proporcionan unos métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la subactivación de la actividad glucocinasa o que pueden tratarse activando la glucocinasa, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Antecedentes de la invención La diabetes mellitus comprende un grupo de síndromes caracterizados por la incapacidad del cuerpo para producir insulina adecuada o para utilizar apropiadamente la insulina. La mayoría de pacientes con diabetes pueden clasificarse clínicamente como que presentan o bien diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) o bien diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). Casi todas las formas de diabetes mellitus resultan o bien de una disminución en la secreción y concentración en sangre de insulina o bien una disminución en la respuesta de los tejidos a la insulina (resistencia a la insulina), a menudo asociada con un nivel elevado de hormonas (por ejemplo, glucagón) que actúa de manera opuesta a la insulina. Tales anomalías modifican el metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas. El rango distintivo del síndrome es la hiperglucemia; otras complicaciones pueden incluir enfermedad cardiovascular, retinopatía, neuropatía, nefropatía, trastornos cutáneos y gastroparesia. La diabetes mellitus afecta a millones de personas en todo el mundo, incluyendo más de 18 millones en los Estados Unidos. Se estima que la DMID (diabetes tipo I), que resulta del fallo del organismo para producir insulina, representa el 5-10% de los casos de diabetes diagnosticada en los Estados Unidos. A la mayoría de pacientes con diabetes en los Estados Unidos se les diagnostica DMNID (diabetes tipo II), que resulta de la resistencia a la insulina combinada con la incapacidad del páncreas secretar insulina suficiente para superar tal resistencia. La diabetes tipo II se produce en por lo menos el 5% de la población de los Estado Unidos, y en 1996 la DMNID sola afectó a 16 millones de personas (Roman, S. H.; Harris, M. I., Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1997, 26,3, 443-474). La intolerancia a la glucosa (IGT), un síndrome caracterizado por el procesamiento alterado de la glucosa que presenta síntomas similares a los de una forma leve de diabetes tipo II, es incluso más prevalente, afectando a de 35 a 40 millones de adultos en los estados unidos. La diabetes se diagnostica los más frecuentemente o bien mediante la presentación de una glucosa plasmática en ayunas superior a o igual a 126 mg/dl en dos ocasiones, o bien mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) con un valor de carga tras dos horas superior a 200 mg/dl más los síntomas clásicos tales como polidipsia, polifagia y/o poliuria (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, 1998, 21, S5-19). En el caso de IGT, se observa una glucosa plasmática en ayunas inferior a 126 mg/dl pero un nivel de exposición a la glucosa oral tras 2 horas superior a 140 mg/dl. Un objetivo principal en el tratamiento de cada uno de estos estados es la reducción y el control de los niveles de glucosa en sangre. La reducción de la hiperglucemia en diabetes insulinodependiente (DMID) puede atenuar el desarrollo de muchas de las complicaciones que comporta la DMID (Diabetes Control and Complications Trial Research Group, New England J. Med., 1993, 329, 977-986). Por ejemplo, un control estricto de los niveles de glucosa en sangre a través de terapia con insulina intensiva puede reducir el desarrollo de retinopatía, nefropatía y neuropatía en > 50% cada uno en pacientes con DMID. Estos hallazgos, junto con la similitud de las patologías observadas en DMID y DMNID, sugieren que el control de los niveles de glucosa en sangre produciría beneficios similares en pacientes con DMNID (American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998, 21. S88-90), tal como se ha notificado (Ohkubo, Y., et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103-117). Se han intentado varios métodos para tratar la hiperglucemia. Los pacientes con diabetes tipo I reciben insulina. En pacientes con diabetes tipo II, el páncreas secreta insulina, pero en cantidades insuficientes para superar la resistencia intrínseca a la insulina de la enfermedad. La administración de agentes tales como metformina (De Fronzo, R. A.; Goodman, A. M. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 541-549; Bailey, C. J. Biguanides and NIDDM, Diabetes Care 1992, 15, 773-784) y las glitazonas (clase de fármacos agonistas de PPAR; Willson, T. M., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 665-668) por lo menos puede mejorar parcialmente la resistencia a la insulina, pero estos agentes no promueven la secreción de insulina. Se ha mostrado que el tratamiento con determinadas sulfonilureas promueve la secreción de insulina afectando a un canal iónico; sin embargo, el aumento en insulina provocado por esta clase de fármacos no depende de la glucosa o incluso no es sensible a la glucosa, y tal tratamiento puede elevar realmente el riesgo de hipoglucemia manifiesta. Los inhibidores de DPPV, tales como GLP o un mimético de GLP (tal como Exedin), promueven la secreción de AMPc en la célula a través de un mecanismo de incretina, y la administración de estos agentes promueve la liberación de insulina de una manera dependiente de glucosa (Vahl, T. P., DAlessio, D. A., Expert Opinion on Invert. Drugs 2004, 13, 177-188). Sin embargo, incluso con estos posibles tratamientos, es difícil lograr un control estricto de los niveles de glucosa en sangre en pacientes con NIDMM según 2   las directrices recomendadas por la Asociación Americana de Diabetes. Por consiguiente, existe una demanda significativa de enfoques terapéuticos nuevos que permitan un control glucémico suficiente. Posibles enfoques para lograr un control glucémico incluyen potenciar el aclaramiento de la glucosa de la sangre y aumentar la velocidad de utilización o almacenamiento de la glucosa. La glucosa entra en la mayoría de células mediante una proteína transportadora específica, en la que se fosforila para formar glucosa-6-fosfato en una reacción catalizada por una hexocinasa. Dentro de la célula, la glucosa-6-fosfato presenta uno de varios destinos: puede descomponerse por medio de la ruta glicolítica, convertirse en glucógeno o puede oxidarse por medio de la ruta pentosa fosfato. La glucocinasa (GK) (ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa), uno de los cuatro tipos de hexocinasas de mamífero (hexocinasa IV), desempeña un papel esencial en la homeostasis de la glucemia. La expresión de la glucocinasa se localiza en gran parte en el hígado y las células pancreáticas, en las que se expresan varios tipos de glucocinasa: estos tipos difieren en la secuencia de los 15 aminoácidos N-terminales debido a diferencias en el corte y empalme, pero sus propiedades enzimáticas son prácticamente idénticas. La glucocinasa también se expresa en una población de neuronas en el hipotálamo. A diferencia de las actividades enzimáticas de las otras tres hexocinasas (I, II, III), cada una de las cuales se satura a una concentración de glucosa inferior a 1 mM, la glucocinasa presenta una Km para la glucosa de 8 mM, que está cerca del nivel de glucosa fisiológico (5 mM). Por tanto, a niveles de glucosa inferiores, la glucosa se utiliza más rápidamente en el cerebro, músculo y otros tejidos periféricos (a través de la conversión mediante una hexocinasa distinta de glucocinasa) que en el hígado. A niveles de glucosa elevados, tales como tras una comida o sobrenutrición (el nivel de glucosa posprandial puede superar 10-15 mM), se acelera el metabolismo de la glucosa mediada por glucocinasa en el hígado y páncreas. Además, se inhiben las hexocinasas I, II y III mediante altas concentraciones de glucosa-6-fosfato, disminuyendo la utilización de glucosa, mientras que la glucocinasa continúa catalizando la utilización de glucosa incluso en altos niveles de glucosa-6-fosfato. En tejidos en los que se expresa la glucocinasa, desempeña un papel importante en la captación y utilización de glucosa: en la célula , la glucosa-6-fosfato producida es una señal necesaria para la liberación de insulina; en el hipotálamo, la glucosa-6-fosfato actúa como una señal de saciedad y podría contribuir a la secreción de enteroincretinas; y en el hígado, en el que la producción de glucosa-6-fosfato mediante la acción de glucocinasa actúa como mecanismo de eliminación de la glucosa excesiva a través de su almacenamiento como glucógeno (Printz, R. L., et al., Annu. Rev. Nutr., 1993, 13, 463-496). La fosforilación de la glucosa catalizada por glucocinasa es la reacción... [Seguir leyendo]

y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Z es CR 3 ; G es CH; Y es N o CR 4 ; R 1 es un anillo de heteroarilo representado por la fórmula D 1 es S; D 2 es CR 12 o N D 3 es CR 13 ; R 2 es fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que presenta uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de N o S, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de Cl, Vn-OR 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn-NR 6 C(=O)R 7 , Vn- O(CH2)C(=O)NR 6 R 7 y Vn-O(CH2)nC(=O)OR 6 ; R 3 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, Vn-(arilo C6-C10) [opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6], Vnheteroarilo, Cl, Br, I, CN, Vn-OR 6 , Vn-C(=O)R 6 , Vn-C(=O)OR 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn-NR 6 R 7 , Vn-SR 6 , Vn-S(O)R 6 o Vn-S(O)2R 6 , y en el que el heteroarilo para R 3 se selecciona de un anillo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que presenta uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; R 4 es H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 o CH2F; R 6 y R 7 son independientemente H, alquilo, VnNR 8 R 9 , VnC(O)NR 8 R 9 , VnC(O)OR 8 , Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OR a o Cl), o Vn-heteroarilo, en el que el heteroarilo para R 6 y R 7 es un anillo de 5-10 miembros que presenta uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, S y O y opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, o R 6 y R 7 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que presenta de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; R 8 , R 9 , R a y R b son independientemente H o alquilo, o R 8 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que presenta uno o dos átomos de nitrógeno de anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; R 12 es hidrógeno; 92   R 13 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, ciano, Vn-OR 6 , Vn-C(=O)R 6 , Vn-C(=O)OR 6 , (CH2)nOC(=O)R 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn-NR 6 R 7 , Vn-NR 6 C(=O)R 7 , Vn-SR 6 , Vn-S(O)R 6 , Vn-S(O)2R 6 , Vn-NR a C(O)NHR b o Vn-NHSO2NR a R b , o R 12 y R 13 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros o carbocíclico de 5-6 miembros saturado o completamente insaturado que presenta uno o dos átomos de nitrógeno de anillo, en el que dichos anillos carbocíclicos y heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, F, Cl, Br, I, CF3, ciano, Vn-OR 6 , Vn- C(=O)R 6 , Vn-C(=O)OR 6 , Vn-OC(=O)R 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn-NR 6 R 7 , Vn-NR 6 C(=O)R 7 , Vn-SR 6 , Vn-S(O)R 6 , Vn- S(O)2R 6 , Vn-S(O)2NR 6 R 7 , alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterocicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo y Vn-heteroarilo cada V es independientemente alquileno o alquenileno que presenta de 1 a 4 carbonos, en el que dicho alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 y OH; y cada n es independientemente 0 ó 1. 2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que R 13 se selecciona de H, Cl, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, Vn-heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6), Vn-OR 6 , Vn-C(=O)OR 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn- NR 6 R 7 , Vn-NR 6 C(=O)R 7 , Vn-NR a C(O)NHR b , Vn-NHSO2-NR a R b y Vn-heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6), en el que cada V es independientemente alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 y cada n es independientemente 0 ó 1. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R 13 se selecciona de H, Cl, metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, -CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2CH3, -(CH2)2CO2CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2NHC(O)CH3, CH2CH2NHSO2-N(CH3)2, 4-piperidilo, -(CH2)2-isoindolin-1,3-dion-2-ilo, y 93   4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R 2 es (i) heteroarilo seleccionado de piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzo[d]tiazolilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, tiofenilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiazolilo y formas sustituidas de los mismos; o (ii) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de Cl, alquilo C1-C6, Vn-OR 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn-NRC(=O)R 7 , Vn-OCH2C(=O)OR 6 y Vn-O(CH2)nC(=O)NR 6 R 7 , en el que cada V es independientemente alquileno C1-C4 y cada n es independientemente 0 ó 1. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R 2 es (i) 2-piridilo, 3-piridilo, 8-quinolinilo, 8-quinoxalinilo, 1H-benzo[d]imidazol-7-ilo, 2-tienilo; o (ii) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de Cl, -OCH3, OH, -OC(=O)H, -NHC(=O)Me, -OCH2C(=O)OH, -OCH2C(=O)NH(CH2)2NMe2, -OCH2C(=O)NHCH2COOH, 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R 2 es fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(OCH2CO2t-Bu)fenilo, 3-(OCH2CO2H)fenilo, 3-(OCH2C(O)NHCH2CO2H)fenilo, 2-clorofenilo, 2,6diclorofenilo, 2-acetamidafenilo, o 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 3 es H, Cl, Br, I, Vn-OR 6 , Vn-SR 6 , Vn- S(O)R 6 , Vn-S(O)2R 6 , Vn-C(=O)NR 6 R 7 , Vn-C(=O)OR 6 , Vn-C(=O)R 6 , VnNR 6 R 6 , Vn-arilo, Vn-heteroarilo, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, en el que V es alquileno C1-C4, n es 0 ó 1. 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R 3 es: (i) -SCH3, -S-ciclohexilo, -SCH2-ciclopentilo, -S-fenilo, -S-(2-clorofenilo), -S-(2-metoxifenilo), -S-(3metoxifenilo), -S-(4-metoxifenilo), -SCH2-(2-metoxifenilo), -SCH2-(3-metoxifenilo), -SCH2-(4-metoxifenilo), -SCH2-(fenilo), -SCH2CH2-(fenilo), -SCH2-(2-clorofenilo), -SCH2-(3-clorofenilo), -SCH2-(4-clorofenilo), -S-(4- piridilo), -S-(2-piridilo), -S-(2-tiofenilo), S-(1-metil-1H-imidazol-2-ilo), -S-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilo), -S-(1-metil- 1,2-dihidrooxazolo[5,4,b]piridin-7-ilo), -S-(2-cloropirid-4-ilo), -S-(2-cloropirimid-4-ilo), -S-(2-pirimidilo), -SCH2- (4-piridilo), -SCH2-(3-piridilo), -SCH2-(2-piridilo), -SCH2-(2-tiofenilo), -SCH2CH2-(1H-imidazol-1-ilo), -S(CH2)3- N(CH3)2, -SCH2-(4-piperidinilo), -SCH2C(O)-(4-metilpiperazin-1-ilo), -S(CH2)2CO2(CH3), -S(CH2)2CO2H, o 94   (ii) -S-(1-feniletilo), (iii) -S(O)CH3, -S(O)fenilo, o -SO2CH3; (iv) metoxilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, benciloxilo, 2-clorofenoxilo, o -CH=CHOCH3; (v) metilo, pentilo, o 1-penten-1-ilo; (vi) fenilo, bencilo, 1-feniletilo, 2-fenileten-1-ilo, 1-fenileten-1-ilo, 4-tolilo, o -hidroxibencilo; (vii) -(CH2)2-CO2CH3, -(CH=CH)-CO2CH3 o CH2CH2CO2H; (viii) 3-piridilo o 4-piridilo; (ix) -C(O)CH3, -C(O)H o -CH2C(O)H; (x) -C(O)NH2, C(O)NHCH2Ph, -C(O)-(4-metilpiperazin-1-ilo) o -CH2CH2C(O)-(4-metilpiperazin-1-ilo); (xi) -CH2NH-(2-piridilo), -CH2-(4-morfolinilo), -(CH2)3-N(CH3)2 o - CH=CH-CH2N(CH3)2; o (xii) H, Cl, Br o I. 9. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o afección que resulta de la subactividad de la glucocinasa o que puede tratarse activando la glucocinasa. 11. Compuesto para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o afección que resulta de la subactividad de la glucocinasa o que puede tratarse activando la glucocinasa según la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad o afección es la diabetes mellitus insulinodependiente o la diabetes mellitus no insulinodependiente.   12. Procedimiento de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que X 1 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R 1 NH2 en presencia de un catalizador básico o catalizador metálico; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R 1 -X 2 , en la que X 2 es un grupo saliente, en presencia de un catalizador básico o catalizador metálico; o (c) cuando R 1 es hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R 13 COCHR 12 X 3 , en la que X 3 es un grupo saliente, en presencia de una base; o (d) para un compuesto de fórmula I en la que Z es C-CH(OH)R 6 en la que R 6 es alquilo C1-C6 o fenilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en la que Z es CBr con un compuesto de fórmula R 6 -C(O)H en presencia de una base; o (e) para un compuesto que presenta la fórmula Ia 96   en la que n es 1-6 y R es alquilo C1-C6 (tal como metilo), hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula Ib con un compuesto que presenta la fórmula H2N-NHC(O)-(alquilo C1-C6), seguido por el tratamiento con un agente deshidratante; o (f) para un compuesto que presenta la fórmula Ic en la que n es 1-6 y R es alquilo C1-C6, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula Ib con un compuesto que presenta la fórmula HO-NHC(=NH)R en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base. 97