ÁCIDOS DICARBOXILICOS SUSTITUIDOS CON LACTAMA Y SU USO.

Compuesto de fórmula (I) en la que A representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el grupo E,

R4 significa alquilo (C1-C6) o fenilo, x significa el número 0, 1 ó 2, en el que, en el caso de que el sustituyente R4 1aparezca dos veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, e y significa el número 2, 3 ó 4, en el que un grupo CH2 puede intercambiarse por -O- o >N-R4A, en el que R4A representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo, E representa alcanodiílo (C2-C6), alquenodiílo (C2-C6) o alquinodiílo (C2-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso una o varias veces con flúor, m representa el número 1 ó 2, R1, R2 y R3 independientemente entre sí representan un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, ciano y nitro, y n, o y p independientemente entre sí en cada caso representan el número 0, 1 ó 2, en los que, para el caso de que R1, R2 o R3 aparezcan varias veces, sus significados en cada caso pueden ser iguales o diferentes, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales

Ácidos dicarboxílicos sustituidos con lactama y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ácido dicarboxílico sustituidos con lactama, a procedimientos para su preparación así como a su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en las células de mamífero es el guanosín monofosfato cíclico (cGMP) . Junto con monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/cGMP. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de guanosín trifosfato (GTP) . Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse en dos grupos tanto según características estructurales como según el tipo de ligandos: las guanilato ciclasas particuladas, estimulables por péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles, estimulables por NO. Las guanilato ciclasas solubles están compuestas por dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Esto tiene un significado central para el mecanismo de activación. NO puede unirse al átomo de hierro del grupo hemo y así aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) puede atacar al átomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulación mediante CO claramente menor que la estimulación mediante NO.

Mediante la formación de cGMP y la regulación resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y proteínas cinasa, la guanilato ciclasa desempeña un papel decisivo en distintos procesos fisiológicos, especialmente en la relajación y proliferación de las células del músculo liso, de la agregación y adhesión plaquetarias y de la transmisión de señales neuronales, así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatológicas puede suprimirse el sistema NO/cGMP, lo que puede conducir por ejemplo a hipertensión arterial, a una activación plaquetaria, a una proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que va dirigida a influir sobre la ruta de señales de cGMP en organismos para las enfermedades de este tipo es un planteamiento prometedor debido a la elevada eficacia que cabe esperar y a los escasos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble se usaban hasta ahora exclusivamente compuestostales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en el NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilato ciclasa soluble mediante ataque al átomo central de hierro del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia forma parte de las desventajas decisivas de este modo de tratamiento.

En los últimos años se han descrito algunas sustancias que estimulan directamente la guanilato ciclasa soluble, es decir sin liberación previa de NO, tal como por ejemplo 3- (5'-hidroximetil-2'-furil) -1-bencilindazol [YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994) , 4226; Mülsch y col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997) , 681], Fettsäuren [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977) , 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) , 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Br. J. Pharmacol. 114 (1995) , 1587], así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223, documento WO 98/16507 y documento WO 98/23619) .

Los estimuladores de la guanilato ciclasa solubles descritos anteriormente estimulan la enzima o bien directamente a través del grupo hemo (monóxido de carbono, monóxido de nitrógeno o hexafluorofosfato de difenilyodonio) mediante interacción con el centro de hierro del grupo hemo y una modificación de la conformación que resulta de ello, que conduce al aumento de la actividad enzimática [Gerzer y col., FEBS Lett. 132 (1981) , 71] o a través de un mecanismo dependiente del grupo hemo, que es independiente de NO, pero que conduce a una potenciación del efecto estimulante de NO o CO [por ejemplo YC-1, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; o los derivados de pirazol descritos en los documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619].

El efecto estimulante defendido en la bibliografía de isoliquiritigenina y de ácidos grasos, tales como por ejemplo de ácido araquidónico, prostaglandina-endoperóxidos y ácido graso-hidroperóxidos no pudo confirmarse sobre la guanilato ciclasa soluble [véase por ejemplo Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) , 14].

Si se elimina el grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, la enzima muestra aún una actividad basal catalíticamente detectable, es decir se sigue formando cGMP. La actividad basal catalítica restante de la enzima libre de grupo hemo no puede estimularse mediante ninguno de los estimuladores conocidos mencionados anteriormente.

Se ha descrito una estimulación de guanilato ciclasa soluble libre de grupo hemo mediante protoporfirina IX [Ignarro y col., Adv. Pharmacol. 26 (1994) , 35]. No obstante, la protoporfirina IX puede considerarse un mímico del aducto NO-hemo, por lo que la adición de protoporfirina IX a la guanilato ciclasa soluble debería conducir a la formación de una estructura de la enzima correspondiente a una guanilato ciclasa soluble que contiene grupo hemo estimulada por NO. Esto se evidencia también por el hecho de que se aumenta el efecto estimulante de la protoporfirina IX mediante el estimulador YC-1 independiente de NO, pero dependiente del grupo hemo, descrito anteriormente

[Mülsch y col., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47].

Al contrario que los estimuladores descritos anteriormente de la guanilato ciclasa soluble, los compuestos de la presente invención pueden activar la forma de la guanilato ciclasa tanto que contiene grupo hemo como la forma libre de grupo hemo. Es decir, en el caso de estos nuevos activadores, la estimulación de la enzima transcurre a través de una ruta independiente del grupo hemo, lo que también se evidencia porque los nuevos activadores por un lado no muestran ningún efecto sinérgico con No en la enzima que contiene grupo hemo y, por otro lado, no puede bloquearse el efecto de estos activadores novedosos mediante el inhibidor dependiente del grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, 1H-1, 2, 4-oxadiazol- (4, 3-a) -quinoxalin-1-ona (ODQ) [Schmidt y col., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552; Stasch y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755].

En el documento EP 0 341 551-A1 de dan a conocer derivados de ácido alquénico como antagonistas de leucotrienos para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio y respiratorio. En los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510 se describen derivados de ácido dicarboxílico o de ácido aminodicarboxílico como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. No obstante, se mostró que estos compuestos presentan desventajas en cuanto a sus propiedades farmacocinéticas, tal como especialmente una baja biodisponibilidad y/o solamente una corta duración de la acción tras la administración oral.

Por tanto, era objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que actuaran como activadores de la guanilato ciclasa soluble, pero que no presentaran las desventajas expuestas anteriormente de los compuestos del estado de la técnica.

Este objetivo se consigue mediante los compuestos descritos en la presente invención. Estos compuestos se caracterizan estructuralmente, en comparación con los compuestos del estado de la técnica, por una estructura de núcleo de ácido 3- (carboxibencil) - o 3- (carboxifenetil) -5-fenilpent-4-en-1-il-benzoico en junto con una cadena lateral de lactama o similar a lactama.

En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)

en la que A representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el grupo E, R4 significa alquilo (C1-C6) o fenilo, x significa el número 0, 1 ó 2, en el que, en el caso de que el sustituyente R4 aparezca dos veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, e y significa... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el grupo E, R4 significa alquilo (C1-C6) o fenilo, x significa el número 0, 1 ó 2, en el que, en el caso de que el sustituyente R4 aparezca dos veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, e y significa el número 2, 3 ó 4, en el que un grupo CH2 puede intercambiarse por -O- o >N-R4A, en el que R4A representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo, E representa alcanodiílo (C2-C6) , alquenodiílo (C2-C6) o alquinodiílo (C2-C6) , que pueden estar sustituidos en cada caso una o varias veces con flúor, m representa el número 1 ó 2, R1, R2 y R3 independientemente entre sí representan un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , trifluorometoxilo, ciano y nitro, y n, o y p independientemente entre sí en cada caso representan el número 0, 1 ó 2, en los que, para el caso de que R1, R2 o R3 aparezcan varias veces, sus significados en cada caso pueden ser iguales o diferentes, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el grupo E, R4 representa alquilo (C1-C4) o fenilo, x significa el número 0, 1 ó 2, en el que, en el caso de que el sustituyente R4 aparezca dos veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, e y significa el número 2 ó 3, en el que un grupo CH2 puede intercambiarse por -O- o >N-R4A, en el que R4A representa alquilo (C1-C4) o fenilo, E representa alcanodiílo (C2-C6) o alquenodiílo (C2-C6) , m representa el número 1 ó 2, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, R2 y R3 en cada caso representan flúor, y n, o y p independientemente entre sí en cada caso representan el número 0 ó 1, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I-A)

en la que A representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el grupo E, E representa 1, 2-etileno, 1, 3-propileno, 1, 4-butileno o 1, 5-pentileno, m representa el número 1 ó 2, y R1 representa hidrógeno o flúor, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I-A) según la reivindicación 3, en la que A representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el grupo E, E representa 1, 2-etileno, 1, 3-propileno o 1, 4-butileno, m representa el número 1 ó 2, y 15 R1 representa hidrógeno o flúor, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (I-A) , según se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque compuestos de fórmula (II) en la que R2, R3, m, o y p en cada caso tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y T1 y T2 son iguales o diferentes y representan alcoxicarbonilo (C1-C4) , o bien [A] se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III-A)

en la que A, E, R1 y n en cada caso tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y L representa fenilo u o-, m- o p-tolilo y X representa halogenuro o tosilato, para dar compuestos de fórmula (IV-A)

en la que A, E, R1, R2, R3, m, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, o [B] se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III-B)

en la que R1, n, L y X en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, en primer lugar para dar compuestos de fórmula (IV-B)

en la que R1, R2, R3, m, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, y a continuación se alquilan éstos en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V) A-E-Q (V) , en la que A y E tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y Q representa un grupo saliente, tal como por ejemplo halógeno, tosilato o mesilato, para dar compuestos de fórmula (IV-C)

en la que A, E, R1, R2, R3, m, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, y se convierten entonces los compuestos resultantes de fórmula (IV-A) o (IV-C) mediante hidrólisis de los grupos éster T1 y T2 en los ácidos dicarboxílicos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I) se separan eventualmente según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o eventualmente se hacen reaccionar con los (i) disolventes correspondientes y/o (ii) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto, según se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Uso de un compuesto, según se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la producción de un fármaco

para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, 20 isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

8. Fármaco que contiene un compuesto, según se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

9. Fármaco que contiene un compuesto, según se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con

uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de cGMP-PDE, estimuladores de la guanilato ciclasa, agentes de acción antitrombótica, agentes que reducen la presión arterial así como los agentes que modifican el metabolismo lipídico.

10. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.