Nuevo derivado de amida y su uso como medicina.
Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I)**Fórmula**
en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula**Fórmula**
en donde el benceno y la piridina tienen en forma opcional uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentesseleccionados de alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional,
alquenilo que tiene una cantidad de carbonos de 2 - 6 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional, alquinilo quetiene una cantidad de carbonos de 2 - 6 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene unacantidad de 10 carbonos de 3 - 6 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad decarbonos de 6 - 10 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo(s) denitrógeno, átomo(s) de oxígeno y átomo(s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo de5 - 10 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tienesustituyente(s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 7 y que tiene sustituyente(s)en forma opcional, aciloxi que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 7 y que tiene sustituyente(s) en formaopcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonosde 1 - 6 y que tiene sustituyente(s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 yque tiene sustituyente(s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tienesustituyente(s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tienesustituyente(s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 12 y que tienesustituyente(s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente(s) en forma opcional, acilamino que tiene unacantidad total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 7,cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico,alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad decarbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo quetiene una cantidad de carbonos de 3 - 6, y aminosulfonilo cíclico, la unión derecha se une a carbonilo, y la uniónizquierda se une a un átomo de nitrógeno,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/068386.
Solicitante: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-6-18, Kitahama Chuo-ku Osaka-shi Osaka 541-8505 JAPON.
Inventor/es: ADACHI, KUNITOMO, MAEDA, KAZUHIRO, ISHIBUCHI,SEIGO, HIKAWA,HIDEMASA, TARAO,AKIKO, ENDOH,JUN-ICHI, TASHIRO,KAORU.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/454 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61K31/551 A61K 31/00 […] › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
- C07D263/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo.
- C07D263/24 C07D 263/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno, unidos a los otros átomos de carbono del ciclo.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
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Fragmento de la descripción:
Nuevo derivado de amida y su uso como medicina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un novedoso derivado de amida que muestra una acción supresora selectiva de la 5 producción de MMP-9 y su uso farmacéutico.
Técnica Anterior
La metaloproteasa de matriz (MMPs) es un grupo enzimático que cumple una función clave en la degradación de los tejidos que se unen en organismos vivos. La actividad de MMPs se controla por cada paso de 1) producción de la enzima latente (proMMP) por expresión génica, 2) activación de proMMP, 3) inhibición de la actividad de TIMP que 10 es un inhibidor de enzimas activas. Las MMPs incluyen dos tipos de tipo hemostático y tipo de inducción, el primero incluye MMP-2 y MMP-14, y el último incluye muchos MMPs tales como MMP-1, 3, 9, 13 etc. En particular, se ha reconocido la producción o expresión promovida en artritis reumatoide, osteopatía degenerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) por medio de MMP-9, y se ha sugerido el compromiso de MMP-9 en estas patologías [Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999) (documento no relacionado con patentes 1) , J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993) (documento no relacionado con patentes 2) , Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002) (documento no relacionado con patentes 3) , Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003) (documento no relacionado con patentes 4) , Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004) (documento no relacionado con patentes 5) , Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006) (documento no relacionado con patentes 9) ].
Además, se ha sugerido a partir de estudios de ratón con knock-out de MMP que MMP-9 está involucrada en la formación y progresión del cáncer, MMP-9 cumple una función importante en la progresión de la artritis y destrucción articular [J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, 1134-1142 (2002) (documento no relacionado con patentes 6) , J. Immunol., vol. 169, 2643-2647 (2002) (documento no relacionado con patentes 7) ]. Por otro lado, la MMP-2 muestra una acción anti-inflamatoria y su mecanismo de acción se considera la degradación de MCP-3 y similares [Science, vol.
289, page 1202-1206 (2000) (documento no relacionado con patentes 8) ]. Por lo tanto, un medicamento que no influye en la producción de MMP-2 y suprime en forma selectiva la producción de MMP-9 puede esperarse como medicamento terapéutico novedoso.
La JP-A-2004-359657 (documento relacionado con patentes 1) divulga la leptomicina B, que es un medicamento que inhibe la producción de MMP-9, y uno de sus derivados. Se ha divulgado en forma adicional que los derivados 30 hidrazida de Ilomastat que transportan un resto arilsulfonilo son útiles como inhibidores de MMP-9 [Bioorg. & Med. Chem., vol. 16, page 8745-8759 (2008) (documento no relacionado con patentes 10) ]. Además, los derivados de ácido N-sulfonilamino se han divulgado como un nuevo tipo de inhibidores de MMP-9 y MMP-2 [ J. Med. Chem., vol. 41, page 640-649 (1998) (Documento no relacionado con patentes 11) ]. La WO 98/39315 Al (documento relacionado con patentes 2) divulga compuestos de ácido sulfonil alfa-cicloamino hidroxámico aromáticos que inter alia inhiben la actividad de MMP.
[Lista de Documentos]
[Documento relacionado con patentes]
documento relacionado con patentes 1: JP-A-2004-359657
documento relacionado con patentes 2: WO 98/39315 A1
[documentos no relacionado con patentes]
documento no relacionado con patentes 1: Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999)
documento no relacionado con patentes 2: J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993)
documento no relacionado con patentes 3: Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002)
documento no relacionado con patentes 4: Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003)
documento no relacionado con patentes 5: Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004)
documento no relacionado con patentes 6: J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, page 1134-1142 (2002) documento no relacionado con patentes 7: J. Immunol., vol. 169, page 2643-2647 (2002) documento no relacionado con patentes 8: Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000) documento no relacionado con patentes 9: Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006)
documento no relacionado con patentes 10: Bioorg. & Med. Chem., vol. 16, page 8745-8759 (2008) documento no relacionado con patentes 11: J. Med. Chem., vol. 41, page 640-649 (1998) [COMPENDIO DE LA INVENCIÓN] Problemas que se resolverán con la aplicación de la invención El problema de la presente invención es proveer un novedoso compuesto de bajo peso molecular que suprima la producción de las MMP2 del tipo inducción, en particular MMP-9, en lugar de la producción de MMP-2 del tipo hemostático.
Medios para resolver los problemas En vista de los problemas mencionados con anterioridad, los presentes inventores han conducidos estudios intensivos en un intento de encontrar un compuesto de bajo peso molecular que muestra una acción supresora de la producción de MMP-9. Como resultado, encontraron que el derivado de amida de la presente invención suprime la producción de las MMPs del tipo de inducción, en particular MMP-9, en lugar de la producción de MMP-2 del tipo hemostático, lo cual produjo la compleción de la presente invención.
Como consecuencia, la presente invención es como se describe a continuación.
1. Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I)
en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde el benceno y la piridina tienen en forma opcional uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, 25 alquenilo que tiene una cantidad de carbonos de 2 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos de 2 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos de 3 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos de 6 - 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo de 30 5 - 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, aciloxi que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y 35 que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 12 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos de 2 -7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos de 4 -7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 3 - 6, y aminosulfonilo cíclico, la unión derecha se une a carbonilo, y la unión izquierda se une a un átomo de nitrógeno,
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos de 2 -6 y que 10 tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos de 2 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos de 3 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos de 6 - 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I)
en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde el benceno y la piridina tienen en forma opcional uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una 10 cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo d.
5. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) 15 en forma opcional, aciloxi que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene 20 sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 12 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
4. 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, y aminosulfonilo cíclico, la unión derecha se une a carbonilo, y la unión izquierda se une a un átomo de nitrógeno,
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que 30 tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo d.
5. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, 35 alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, aciloxi que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, 40 alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 12 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxicarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, carbamoilo, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, 45 alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
4. 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 o aminosulfonilo cíclico, y R1 y R2 no muestran en forma simultánea un átomo de hidrógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo d.
5. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, aciloxi que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 12 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxicarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, carboxi, carbamoilo, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
4. 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6,
cicloalquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 o aminosulfonilo cíclico, R4a, R4b y R4c son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, oxo o alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de 30 carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos de 3
- 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo d.
5. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxicarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en
forma opcional o oxo,
X es un átomo de carbono (cualquiera de R4a, R4b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo) o un átomo de nitrógeno (cuando Y es un enlace simple, el átomo de nitrógeno puede estar oxidado para formar N-óxido) ,
Y es un enlace simple, carbonilo o un átomo de oxígeno,
Z1 y Z2 son cada uno en forma independiente un átomo de carbono (el sustituyente R3 está unido en forma opcional al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno, y
m es 1 o 2,
una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
2. El derivado de amida de la reivindicación 1 en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde el benceno tiene en forma opcional uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos de .
50. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo d.
5. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, aciloxi que 5 tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene 10 sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 12 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
4. 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y aminosulfonilo cíclico, la unión derecha se une a carbonilo, y la unión izquierda se une a un átomo de nitrógeno,
una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
3. El derivado de amida de la reivindicación 1 en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde la piridina tiene en forma opcional uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos de .
25. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, heteroarilo que contiene 1 hasta 6 átomo (s) de nitrógeno, átomo (s) de oxígeno y átomo (s) de azufre, que tiene una cantidad de átomos que constituyen el anillo d.
5. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, aciloxi que 30 tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene 35 sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 12 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, alquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene una cantidad total de carbonos d.
4. 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, alquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y aminosulfonilo cíclico, la unión derecha se une a carbonilo, y la unión izquierda se une a un átomo de nitrógeno,
una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
4. El derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en donde el benceno y la piridina para 45 A tienen en forma opcional uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos de 2 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en 50 forma opcional, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, amino, alquilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, dialquilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 12 y que tiene 55 sustituyente (s) en forma opcional, amino cíclico que tiene sustituyente (s) en forma opcional, acilamino que tiene una cantidad total de carbonos d.
2. 7, alquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y cicloalquilsulfonilamino que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6, una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
5. El derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde X es un átomo de carbono (cualquiera de R4a, R4b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo) , una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
6. El derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde R1 y R2son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, en donde R1 y R2 no son en forma simultánea átomos de hidrógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
R4a, R4b y R4c son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
R5a, R5b y R5c son el mismo o diferente átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
X es un átomo de carbono (cualquiera de R4a, R4b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo) ,
Y es carbonilo o un átomo de oxígeno,
Z1 y Z2 son cada uno un átomo de carbono (el sustituyente R3 está unido en forma opcional al átomo de carbono) , y m es 1,
una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
7. El derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede estar oxidado para formar N-óxido) , una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
8. El derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde R1 y R2son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, en donde R1 y R2 no son en forma simultánea átomos de hidrógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquenilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquinilo que tiene una cantidad de carbonos d.
2. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alquilsulfinilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o alquilsulfonilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
R4a , R4b y R4c son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o oxo,
R5a, R5b y R5c son el mismo o diferente átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede estar oxidado para formar N-óxido) ,
Y es un enlace simple,
Z1 y Z2 son cada uno en forma independiente un átomo de carbono (el sustituyente R3está unido en forma opcional al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno, y
m es 1 o 2,
una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
9. El derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4 y 8, en donde R1and R2 son iguales o diferentes y cada uno es alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que en forma opcional tiene sustituyentes (s) , un átomo de halógeno o ciano,
R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 -6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, cicloalquilo que tiene una cantidad de carbonos d.
3. 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, alcoxi que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional, un átomo de halógeno o ciano,
R4a, R4b y R4c son cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene una cantidad de carbonos de 1 - 6 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional o arilo que tiene una cantidad de carbonos d.
6. 10 y que tiene sustituyente (s) en forma opcional,
X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede estar oxidado para formar N-óxido) ,
Y es un enlace simple,
Z1 y Z2 son cada uno en forma independiente un átomo de carbono (el sustituyente R3está unido en forma opcional al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno, y
m es 1 o 2,
una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
10. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
11. Un agente para usar en la supresión de la producción de MMP-9, que comprende el derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
12. Un agente para usar en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria de intestino que comprende el derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de sus hidratos o solvatos.
13. El agente para uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, 5 esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico.
14. El agente para uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad inflamatoria de intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
15. Un agente para usar en la profilaxis y/o el tratamiento de osteopatía degenerativa, que comprende el
derivado de amida de las reivindicaciones 1 hasta 9, una de sus sales aceptables para uso farmacológico, o uno de 10 sus hidratos o solvatos.
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