Derivados de 8-alcoxi-aminotetralina sustituidos y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

n representa el número 1,

R1 representa hidrógeno o metilo,

y

A representa un grupo de fórmula**Fórmula**

en las que

* caracteriza los puntos de unión respectivos con el resto de la molécula,

L1 significa alcano (C1-C5)-diílo de cadena lineal, que puede estar sustituido una o dos veces con metilo y una o dos veces con flúor,

Z significa hidrógeno, flúor, ciano, trifluorometilo o un grupo de fórmula**Fórmula**

en la que

** caracteriza los puntos de unión con el grupo L1,

x representa los números 1, 2 ó 3, en donde uno de estos grupos CH2 se puede intercambiar con -O-, y R5A y R5B representan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo,

L2 significa un enlace o alcano (C1-C5)-diílo de cadena lineal,

Ar significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo del grupo de N, O y/o S, R2 significa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,

p significa los números 0, 1 ó 2,

en donde en el caso de que el sustituyente R2 aparezca dos veces sus significados individuales pueden ser iguales o diferentes,

L3 significa un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- o -CH≥CH-,

y

R3 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Derivados de 8-alcoxi-aminotetralina sustituidos y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 8-alcoxi-2-aminotetralina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, de forma particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importante en las células de mamíferos es el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Junto con monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, conforma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de GMPc del trifosfato de guanosina (GTP). Los representantes de esta familia conocidos hasta la fecha se pueden dividir en dos grupos tanto según características estructurales, como también según el tipo de ligandos: las guanilatociclasas particuladas, estimulables por péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles, estimulables por NO. Las guanilatociclasas solubles están compuestas por dos subunidades y lo más probable es que contengan un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una importancia central para el mecanismo de activación. El NO se puede unir al átomo de hierro del hemo, aumentando así claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular con NO. También el CO está en condiciones de atacar el átomo central del hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que por NO.

Por medio de la formación de GMPc y la regulación resultante de ello de las fosfodiesterasas, los canales iónicos y las proteínaquinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en especial en la relajación y la proliferación de las células de la musculatura lisa, la agregación y la adhesión plaquetaria y la transmisión de señales neuronales, así como en enfermedades basadas en un trastorno de los procesos antes mencionados. En condiciones patofisiológicas, puede estar suprimido el sistema NO/GMPc, lo cual puede llevar, por ejemplo, a hipertensión, una activación de las plaquetas, una mayor proliferación celular, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la vía de señalización de GMPc en organismos, para este tipo de enfermedades es un enfoque prometedor en virtud de la elevada eficacia esperada y los pocos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble, se usaron hasta ahora exclusivamente compuestos como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Se forma por bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble por acciones sobre el átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, la generación de tolerancia pertenece a las decisivas desventajas de esta forma de tratamiento. [O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755],

En los últimos años se Identificaron sustancias que estimulan el guanilatociclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO. Con el derivado de ¡ndazol YC-1 se describió por vez primera un estimulador Independiente de NO pero hemo dependiente del sGC [Evgenov y col., ¡bld.]. Partiendo de YC-1 se encontraron otras sustancias, que poseen una mayor potencia como YC-1 y no presentan inhibición relevante alguna de fosfodiesterasas (PDE). Esto condujo a la Identificación de derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41-8543 y BAY 63-2521. Estos compuestos forman junto con las sustancias estructuralmente diversas publicadas CMF-1571 y A-350619 la nueva clase de estimuladores de sGC [Evgenov y col., ibid.]. La característica conjunta de esta clase de sustancias es una activación independiente de NO y selectiva del sGC que contiene hemo. Adicionalmente los estimuladores del sGC muestran en combinación con NO un efecto sinérgico sobre la activación del sGC, que se basa en una estabilización del complejo nltrosllo-hemo. Los puntos de unión exactos de estimuladores de sGC en el sGC es hasta hoy en día objeto de discusión. Si se separa de la guanilatociclasa soluble el grupo hemo la enzima muestra siempre una actividad basal catalítica detectable, es decir, se forma tanto antes como después GMPc. La actividad basal catalítica que queda del enzima sin hemo no es estimulable con ninguno de los estimuladores citados previamente [Evgenov y col., ¡bld.].

Adicionalmente se Identificaron activadores de sGC independientes de NO y hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Características conjuntas de estas sustancias son que solo en combinación con NO desempeñan un efecto aditivo sobre la activación del enzima, y que la activación del enzima oxidado o sin hemo en comparación con el enzima que contiene hemo es claramente más fuerte [Evgenov y col., ¡bld.; J.P. Stasch y col., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch y col., J. Clin, luvest. 116 (2006), 2552]. Estudios espectroscópicos permiten reconocer que BAY 58-2667 desplaza el grupo hemo oxidado, que está unido por debilidad del enlace de hlerro-hlstlclna solo débilmente al sGC. También se mostró que el motivo de unión sGC-hemo característico Tyr-x- Ser-x-Arg se requiere obligatoriamente tanto para la interacción de ácidos propiónicos cargados negativamente del grupo hemo como también para el efecto de BAY 58-2667. Con estos antecedentes se reconoce que el punto de unión de BAY 58-2667 al sGC es Idéntico al punto de unión del grupo hemo [J.P. Stasch y col., J. Clin, luvest. 116 (2006), 2552],

Fue objetivo de la presente invención la preparación de nuevos compuestos actúan en la forma anteriormente descrita como activadores independientes de NO y hemo de guanilatociclasa soluble y se pueden usar como tales para el tratamiento y para la prevención de forma particular de enfermedades cardiovasculares.

Se describieron diversos derivados de ácido aminodicarboxílico para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorlas previamente en los documentos WO 01/19780-A2, WO 02/070459-A1, WO 02/070460-A1, WO 02/070461-A1, WO 02/070462-A1 y WO 02/070510-A2. De forma particular se conocen derivados de 2- aminotetrallna de utilidad terapéutica para enfermedades de SNC de los documentos EP 0 041 488-A1, EP 0 064 964-A1, EP 0 270 947-A2, EP 0 272 534-A2, WO 90/15047-A1, FR 2 659 853-A1, WO 99/62505-A2 y WO 2005/012291-A1.

Son objeto de la presente invención finalmente compuestos de fórmula general (I)

en la que

n representa el número 1,

R1 representa hidrógeno o metilo,

y

A representa un grupo de fórmula

en las que

* caracteriza los puntos de unión respectivos con el resto de la molécula,

L1 significa alcano (Ci-C5)-diílo de cadena lineal, que puede estar sustituido una o dos veces con metilo y una o dos veces con flúor,

Z significa hidrógeno, flúor, ciano, trifluorometilo o un grupo de fórmula

en la que

** caracteriza los puntos de unión con el grupo L1,

x representa el número 1,2 ó 3, en donde uno de estos grupos CH2 se puede intercambiar con -O-, y

(]),

r5A y r5B representan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo,

L2 significa un enlace o alcano (Ci-Cs)-diílo de cadena lineal,

Ar significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo del grupo de N, O y/o S,

R2 significa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,

p significa el número 0, 1 ó 2,

en donde en el caso de que el sustituyente R2 aparezca dos veces sus significados individuales pueden ser iguales o diferentes,

L3 significa un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-,

y

R3 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que

5 n representa el número 1,

R1 representa hidrógeno o metilo,

y

A representa un grupo de fórmula

*

10 en las que

* caracteriza los puntos de unión respectivos con el resto de la molécula,

L1 significa alcano (Ci-Cs)-diílo de cadena lineal, que puede estar sustituido una o dos veces con metilo y una o dos veces con flúor,

Z significa hidrógeno, flúor, ciano, trifluorometilo o un grupo de fórmula

**

I

,N,

.O

<ch2):

2'x

en la que

** caracteriza los puntos de unión con el grupo L1,

x representa los números 1, 2 ó 3, en donde uno de estos grupos CH2 se puede intercambiar con -O-, y r5A y r5B representan Independientemente uno de otro hidrógeno o metilo,

L2 significa un enlace o alcano (Ci-Cs)-diílo de cadena lineal,

Ar significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo del grupo de N, O y/o S,

R2 significa un sustltuyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxl (C1-C4) y trlfluorometoxi,

p significa los números 0, 1 ó 2,

en donde en el caso de que el sustituyente R2 aparezca dos veces sus significados individuales pueden ser iguales o diferentes,

L3 significa un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-,

y

R3 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de formula (I) según la reivindicación 1, en la que

n representa el número 1,

R1 representa hidrógeno,

en la que

* caracteriza los puntos de unión respectivos con el resto de la molécula,

L1 significa alcano (C2-C4)-d¡flo de cadena lineal,

x significa los números 1 ó 2, en donde uno de estos grupos CH2 puede estar intercambiado con -O-, L2 significa un enlace o -CH2-,

Ar significa fenilo, piridilo, 1,2,4-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo,

R2 significa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo, p significa los números 0, ó 1,

L3 significa un enlace o -CH2-CH2-,

R3 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que

n representa el número 1,

R1 representa hidrógeno,

y

A representa un grupo de fórmula

y

y

A representa un grupo de fórmula

*

o

en la que

* caracteriza los puntos de unión respectivos con el resto de la molécula

5 y

R2 significa metilo, etilo, ¡sopropilo o tere-butilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

T1 y T2 son ¡guales o distintos y representan alquilo (C1-C4), en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)

Ryx1

A (III),

en la que R1 y Atienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3

y

X1 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, mesllato, trlflato o tosllato, dando un compuesto de fórmula (IV)

en la que n, R1, A, T1 y T2 tienen respectivamente los significados anteriormente dados,

y estos se transforman luego mediante hidrólisis de las agrupaciones áster -C(0)0T1 y -C(0)0T2 en el ácido dicarboxílico correspondiente de fórmula (I),

y se separan los compuestos así obtenidos de fórmula (I) dado el caso en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se hacen reaccionar dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

6. Compuesto para el uso según reivindicación en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriesclerosis.

7. Uso de un compuesto, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

8. Medicamento que contiene un compuesto, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

9. Medicamento que contiene un compuesto, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de guanilatociclasa, agentes de efecto antitrombótico, agentes de reducción de la presión sanguínea así como los agentes de modificación del metabolismo.

10. Medicamento según las reivindicaciones 8 ó 9 para el tratamiento para el uso en el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.