4-ARIL-1,4-DIHIDRO-1,6-NAFTIRIDINAS SUSTITUIDAS Y SU USO.

La presente solicitud se refiere a nuevas 4-aril-1,4-dihidro-1,6-naftiridinas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como su uso para preparar fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares. La aldosterona desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis de líquidos y electrolitos, fomentando en el epitelio de la nefrona distal la retención de sodio y la secreción de potasio, lo que contribuye a la estabilización del volumen extracelular y con ello a la regulación de la tensión arterial. Además, la aldosterona desarrolla efectos directos sobre la estructura y función del sistema cardiovascular, no estando claro aún de manera exhaustiva los mecanismos en los que se basa para ello [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]. La aldosterona es una hormona esteroidea que se forma en la glándula de la corteza suprarrenal. Su producción se regula de manera indirecta muy esencialmente dependiendo del riego sanguíneo del riñón. Cada disminución del riego sanguíneo del riñón conduce en el riñón a una distribución de la enzima renina en la circulación sanguínea. Ésta activa a su vez la formación de angiotensina II que por un lado actúa de manera constrictiva sobre los vasos sanguíneos arteriales, sin embargo por otro lado estimula también la formación de aldosterona en la glándula de la corteza suprarrenal. Por consiguiente, el riñón actúa como un sensor de la tensión arterial, y con ello indirectamente del volumen, en la circulación sanguínea y actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona en contra de pérdidas de volumen críticas, aumentándose por un lado la tensión arterial (acción de angiotensina II), equilibrándose de nuevo por otro lado el estado de repleción del sistema vascular mediante la reabsorción reforzada de sodio y agua en el riñón (acción de aldosterona). Este sistema de regulación puede perturbarse de manera patológica de múltiples maneras. Así, una circulación sanguínea disminuida crónica de los riñones (por ejemplo como consecuencia de una insuficiencia cardiaca y de la hemostásis retrógrada originada mediante esto en el sistema venoso) conduce a una distribución exagerada crónica de aldosterona. Ésta da como resultado a su vez una expansión del volumen sanguíneo y refuerza con ello la insuficiencia cardiaca mediante un suministro excesivo de volumen al corazón. Una acumulación de sangre en los pulmones con disnea y formación de edema en las extremidades así como ascitis y efusión pleural pueden ser la consecuencia; disminuye además el riego sanguíneo del riñón. Además, la acción de aldosterona excesiva conduce a una reducción de la concentración de potasio en la sangre y en el líquido extracelular. En músculos cardiacos previamente dañados de todos modos, el paso a un nivel inferior de un valor mínimo crítico provoca perturbaciones del ritmo cardiaco que terminan mortalmente. En ese caso puede buscarse una de las causas principales de la muerte cardiaca repentina que se produce con frecuencia en pacientes con insuficiencia cardiaca. Adicionalmente se responsabiliza a la aldosterona también de una serie de procesos de reconstrucción del músculo cardiaco que van a observarse normalmente con insuficiencias cardiacas. Por consiguiente, el hiperaldosteronismo es un componente decisivo en la patogénesis y el pronóstico de la insuficiencia cardiaca, que puede ocasionarse originariamente por distintos daños, tales como por ejemplo un infarto cardiaco, una miocarditis o hipertensión. Esta suposición se corrobora por el hecho de que en estudios clínicos extensos en colectivos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica o tras infarto de miocardio agudo se redujo claramente la mortalidad total mediante el empleo de antagonistas de aldosterona [B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Esto pudo lograrse entre otras cosas mediante una reducción de la incidencia de la muerte cardiaca repentina. Según estudios nuevos se halla también en una parte significativa de los pacientes, que padecen una hipertonía esencial, una denominada variante normopotasémica del hiperaldosteronismo primario [prevalencia de hasta el 11 % de todos los hipertónicos: L. Seiler y M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Como mejor procedimiento de diagnóstico sirve, en caso del hiperaldosteronismo normopotasémico, la proporción aldosterona/renina de las concentraciones plasmáticas correspondientes, de modo que también pueden diagnosticarse aumentos de aldosterona relativos con respecto a las concentraciones plasmáticas de renina y finalmente pueden someterse a terapia. Por tanto, un hiperaldosteronismo diagnosticado en relación con una hipertonía esencial es un punto de partida para una terapia causal y profilácticamente conveniente. Mucho menos frecuentes que las formas expuestas anteriormente del hiperaldosteronismo son aquellos cuadros clínicos en los que puede hallarse el trastorno o bien en las células que producen hormonas de la propia glándula suprarrenal o bien se aumenta su número o su masa mediante una hiperplasia o excrecencia. Los adenomas o hiperplasias difusas de la glándula de la corteza suprarrenal son la causa más frecuente del hiperaldosteronismo primario denominado también síndrome de Conn, cuyos síntomas cardinales son hipertonía y alcalosis hipopotasémica. También en este caso tiene prioridad además de la eliminación quirúrgica del tejido patológico, la terapia farmacológica con agonistas de aldosterona [H.A. Kühn y J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4ª Ed., Springer Verlag, Berlín, 1982]. Otro cuadro clínico normalmente junto con un aumento de la concentración de aldosterona en plasma es la cirrosis 2 E07725745 24-11-2011   hepática avanzada. El origen del aumento de aldosterona se encuentra en este caso predominantemente en la disminución limitada de aldosterona como consecuencia del trastorno de la función hepática. La sobrecarga de volumen, edemas e hipopotasemia son las consecuencias típicas que pueden paliarse de manera exitosa en la práctica clínica mediante antagonistas de aldosterona. Los efectos de la aldosterona se proporcionan a través del receptor mineralocorticoide localizado intracelularmente en las células diana. Los antagonistas de aldosterona disponibles hasta el momento tienen como la propia aldosterona una estructura básica esteroidea. La aplicabilidad de este tipo de antagonistas esteroideos se limita por sus acciones de intercambio con los receptores de otras hormonas esteroideas que por una parte conducen a efectos secundarios considerables tales como ginecomastia e impotencia y a la interrupción de la terapia [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]. El empleo de antagonistas sumamente activos, no esteroideos y selectivos para el receptor mineralocorticoide ofrece la posibilidad de evitar este perfil de efectos secundarios y debido a ello conseguir una clara ventaja de terapia. Es objetivo de la presente invención la preparación de nuevos compuestos que puedan usarse como antagonistas del receptor mineralocorticoide selectivos para el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares. En los documentos EP 0 133 530-A, EP 0 173 933-A, EP 0 189 898-A y EP 0 234 516-A se dan a conocer 1,4dihidro-1,6-naftiridinas o naftiridinonas 4-aril-sustituidas con acción antagonista de calcio para el tratamiento de enfermedades vasculares. Sobre le perfil farmacológico de estos compuestos se informa entre otros en G. Werner et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344 (3), 337-344 (1991). Además se reivindican derivados de 1,4- dihidro-1,6-naftiridina en el documento WO 02/10164 como compuestos abridores del canal de potasio para el tratamiento de distintas enfermedades, sobre todo urológicas. Se describen derivados de 4-fluorenonil o 4cromenonil-1,4-dihidropiridina como antagonistas del receptor mineralocorticoide en los documentos WO 2005/087740 y WO 2007/009670. En el documento WO 2006/066011 se dan a conocer amidas y ésteres del ácido 4-aril-3-ciano-1,4-dihidropiridin-5-carboxílico como moduladores duales en parte de receptores de hormonas esteroideas y del canal de calcio tipo L, y en el documento WO 2005/097118 se reivindican compuestos con estructura nuclear de 4-aril-1,4-dihidropiridina como antagonistas del receptor de aldosterona. Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I) en la que Ar representa un grupo de fórmula 3 E07725745 24-11-2011 en el que * significa el sitio de unión, R 5 significa... [Seguir leyendo]

* significa el sitio de unión, R 5 significa hidrógeno o halógeno, R 6 significa metilo o etilo, R 7 significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo o alquilo (C1-C4), R 8 significa hidrógeno o flúor, R 9 significa halógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo, R 10 significa ciano o nitro, R 11 significa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4) o di-alquil(C1-C4)-amino, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo en los restos alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4) mencionados respectivamente hasta tres veces con flúor, significa fenilo, que puede estar sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, y   R 12 significa hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4), D significa CH, C-R 9 o N n significa el número 0, 1 ó 2, pudiendo ser sus significados iguales o distintos para el caso en que el sustituyente R 9 aparezca varias veces, R 1 representa ciano, nitro o un grupo de fórmula -C(=O)-R 13 , en la que R 13 significa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C7) o de una a tres veces con flúor, o significa fenilo, que puede estar sustituido con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo, o significa cicloalquilo (C3-C7), R 2 representa alquilo (C1-C4), trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, alcoxilo (C1-C4) o alquiltio (C1-C4), y y R 3 representa alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, alquiltio (C1-C6), amino, mono-alquil(C1-C6)amino o un grupo de fórmula -O-SO2-R 14 , pudiendo estar sustituidos los restos alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1- C6) y alquiltio (C1-C6) mencionados respectivamente con cicloalquilo (C3-C7) R 14 significa alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S, pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo por su parte respectivamente una o dos veces, de igual o de distinta manera, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y/o trifluorometoxilo, R 4 representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, alquiltio (C1- C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino o di-alquil(C1-C4)-amino, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que en la que y y   Ar representa un grupo de fórmula, * significa el sitio de unión, R 7 significa hidrógeno, flúor, cloro o ciano, R 9 significa flúor, cloro, metilo o etilo, R 10 significa ciano o nitro, R 11 significa cloro, bromo, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, alquiltio (C1-C4) o trifluorometiltio, n significa el número 0 ó 1, R 1 representa ciano, acetilo o trifluoroacetilo, R 2 representa metilo o trifluorometilo, R 3 representa alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo o un grupo de fórmula -O-SO2-R 14 , en la que R 14 significa alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo o tienilo, pudiendo estar sustituidos fenilo y tienilo por su parte respectivamente una o dos veces, de igual o de distinta manera, con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxilo y/o trifluorometoxilo, R 4 representa hidrógeno, flúor o metilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que Ar representa un grupo de fórmula 66 en la que y y   * significa el sitio de unión R 11 significa etilo, metoxilo o trifluorometoxilo, R 1 representa ciano o acetilo, R 2 representa metilo o trifluorometilo, R 3 representa alcoxilo (C1-C3) o un grupo de fórmula -O-SO2-R 14 , en la que R 14 significa alquilo (C1-C3), R 4 representa hidrógeno o metilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 4. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), definida como en las reivindicaciones 1 a 3, en los que R 3 representa alcoxilo (C1-C6) sustituido eventualmente con cicloalquilo (C3-C7), trifluorometoxilo o un grupo de fórmula- O-SO2-R 14 , en la que R 14 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que un compuesto de fórmula (II) en la que Ar tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3, o bien [A] en un procedimiento de una única etapa (reacción en un único recipiente) o de dos etapas se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en la que T representa metilo o etilo, y un compuesto de fórmula (IV) en la que R 1 y R 2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, 67   o bien para dar un compuesto de fórmula (V) en la que Ar, R 1 , R 2 y T respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y éste se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte con s-triazina en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (VIa) en la que Ar, R 1 y R 2 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, [B] en un procedimiento de una única etapa (reacción en un único recipiente) o de dos etapas se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) en la que R 1 y R 2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, y un compuesto de fórmula (VIII) en la que R 4 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3, para dar un compuesto de fórmula (VI) en la que Ar, R 1 , R 2 y R 4 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y a continuación los compuestos de fórmula (VIa) o (VI) se alquilan en un disolvente inerte eventualmente en presencia de una base con un compuesto de fórmula (IX) o una sal de trialquiloxonio de fórmula (X) 68 en las que e   R 15 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C7), o representa trifluorometilo, R 15A representa metilo o etilo, X representa un grupo saliente, tal como por ejemplo halógeno, mesilato, tosilato o triflato, Y - representa un anión no nucleofílico, tal como por ejemplo tetrafluoroborato, o en presencia de un ácido con un éster del ácido ortofórmico de fórmula (XI) en la que R 15A tiene el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I-A) en la que Ar, R 1 , R 2 , R 4 y R 15 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, o los compuestos de fórmula (VIa) o (VI) se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (XII) en la que R 14 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3, para dar compuestos de fórmula (I-B) en la que Ar, R 1 , R 2 , R 4 y R 14 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y eventualmente los compuestos resultantes de fórmula (I-A) o (I-B) se separan según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o 69   (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. 5. Compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. 6. Uso de un compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, las secuelas de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal y apoplejía. 7. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un adyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado. 8. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por inhibidores de ACE, inhibidores de renina, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, ácido acetilsalicílico, diuréticos, complementos de potasio, antagonistas de calcio, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), sensibilizadores de calcio, nitratos así como antitrombóticos. 9. Fármaco según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, las secuelas de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal y apoplejía.