Procedimiento para la preparación de 17-vinil-triflatos como intermedios.

Procedimiento para la conversión de una cetona de fórmula (II) en un triflato de fórmula (III) :

en la que R' representa el hidrógeno o un grupo acil inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o uno de sus derivados protegidos; llevándose a cabo la etapa de formación del triflato en presencia de una base que comprende una amina terciaria o heterocíclica seleccionada del grupo consistente en piridina, 2, 6-lutidina, N-metilmorfolina, 1, 4-diazabiciclo[

Procedimiento para la preparación de 17-vinil-triflatos como intermedios. La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto abiraterona o a una de sus sales o derivados. Acetato de abiraterona de fórmula:

es un potente inhibidor selectivo, activo por vía oral de la enzima clave en la síntesis de testosterona, 17-hidroxilasa

d C17, 20-liasa, conocido también como inhibidor del esteroide 17-monooxigenasa o citocromo P45017A humano. La d supresión de la síntesis de testosterona se ha demostrado con acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de 10 próstata.

El compuesto se dio a conocer en primer lugar en el documento WO-A-93/20097, con un procedimiento de síntesis más para el compuesto en el documento WO-A-95/09178 (ambos de British Technology Group Limited) . En particular, el documento WO-A-95/09178 da a conocer la síntesis de un compuesto de fórmula:

en la que el sustgtuyente R' en 3º es mg eógeno o un grupo acilo inferior con 2 a 4 átomos de carbono. Uno de los procedimientos dados a conocer lo hace a partir de la cetona correspondiente a través del esteroide enol triflato (trifluorometilsulfonato) :

El documento WO-A-95/09178 sugiere reemplazar el triflato por un intermedio de yoduro de vinilo correspondiente y utiliza este para preparar compuestos haciendo reaccionar éste con un borano sustituido en (3-piridil) de fórmula:

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono y Z1 y Z2 representan 5 independientemente hidroxi, alcoxi o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o Z1 y Z2 representan conjuntamente un grupo alquilendioxi de 2 o 3 átomos de carbono.

El intermedio triflato también está descrito en J. Med. Chem. (1995) , 38 (13) , 2463-71 (Potter et al.) ; J. Med. Chem. (1997) , 40 (20) , 3297-3304 (Ling et al.) ; J. Med. Chem. (2000) , 43 (22) , 4266-4277 (Hartmann et al.) ;Journal für Praktische Chemie / Chemiker-Zeitung (1993) , 335 (5) , 439-44 (Schweder et al.) ; Tet. Lett. (1990) , 31 (13) , 1889-1892 y 10 Tet. Lett. (1991) , 32 (12) , 1579-82 (ambos Ciattini et al.) ; Archiv. der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (2001) , 334 (12) , 373-374 y Steroid Biochem. Molec. Biol. (2003) , 84, 555-562 (ambos Haidar et al.) ; Synthesis (1986) , 320-322 (Cacchi et al.) ; y J. Organomet. Chem. (1989) , 367 (3) , 375-82 y Synth. Commun. (1987) , 17 (12) , 1389-402 (ambos Orsini et al.) . Todas estas referencias preparan el triflato intermedio según el procedimiento recomendado en un estudio titulado "Perfluoroalkanesulfonic Esters: Methods of Preparation and Application in Organic Chemistr y ", Synthesis, 1982, 85-126

(Stang et al.) .

La página 107 del estudio aboga contra el uso de bases simples como piridina, lutidina o trietilamina, en cuanto que éstas dan subproductos indeseables en la etapa de triflato. Stang et al. recomiendan en lugar de éstas la utilización de 2, 6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DTBMP) , a pesar del hecho de que esta base es costosa. Así todas las síntesis descritas del intermedio triflato de abiraterona hasta ahora han utilizado DTBMP, u ocasionalmente 2, 6-di-terc-butilpiridina.

Los presentes inventores han observado que la reacción del triflato original, que hasta ahora parecía no ser la ruta preferida, todavía tenían determinadas características atractivas. Sin embargo, también observaron que utilizando la base DTBMP cuando R' es un grupo acilo inferior puede conducir a la eliminación del ácido, dando un subproducto indeseable de fórmula:

Los inventores actualmente han desarrollado una ruta mejor en el que la la producción del subproducto indeseable se reduce a niveles aceptables. Esto significa que el proceso de purificación se ha simplificado, en la medida en que pueden eliminarse las etapas costosas y lentas de cromatografía en columna. En la medida en que éste no utiliza el reactivo costoso DTBMP, contrariamente a la enseñanza de Stang et al., la ruta se hizo comercialmente más atractiva aún.

Por consiguiente la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :

en la que Ar representa un anillo completamente insaturado opcionalmente sustituidos de cinco o seis eslabones que 10 contiene al menos un átomo de nitrógeno y se une al sistema de anillo principal por medio de un enlace carbonocarbono; y R' representa hidrógeno o un grupo acilo inferior con 2 a 4 átomos de carbono; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;

incluyendo una etapa de formación del triflato mediante la cual una cetona de fórmula (II) se convierte en un triflato de 15 fórmula (III) :

en la que R' es como se definió anteriormente, o uno de sus derivados protegido; llevándose a cabo la etapa de formación del triflato en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en piridina, 2, 6-lutidina, Nmetilmorfolina, 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , trimetilamina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) , quinuclidina y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .

Utilizando la presente invención, un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) es posible que no requiera ninguna purificación cromatográfica en ninguna etapa de la síntesis.

El pKa del ácido conjugado es el logaritmo negativo de la constante de disociación del ácido, Ka, y generalmente se refiere a la capacidad de un grupo ionizable del compuesto orgánico para donar un protón (H+) en medio acuoso. Sin embargo, en el episodio que el compuesto no es soluble en agua, el valor utilizado puede referirse a la constante de disociación en una mezcla acuosa que contiene un cosolvente tal como el etanol.

Las bases preferidas incluyen las presentadas en la tabla 1:

Tabla 1: Bases preferidas

Preferentemente el pKa del ácido conjugado a 25º C está dentro del intervalo de 6, 75 a 10, 6. Más preferentemente la base es 2, 6-lutidina o trietilamina.

A modo de comparación, el pKa del ácido conjugado de 2, 6-di-terc-butil-4-metilpiridina es 4, 41 en disolvente EtOH al 50% a 27 ± 2º C, véase J. Org. Chem. (1973) , 38, 1123-1126 (Deutsch et al.) . El pKa del ácido conjugado de 2, 6-di-tercbutil-4-metilpiridina es 4, 95.Ambos están fuera del intervalo especificado en la presente invención.

Preferentemente la etapa de formación del triflato se lleva a cabo en un disolvente que comprende un disolvente orgánico clorado o un éster orgánico. Los ésteres orgánicos adecuados incluyen el acetato de etilo. Preferentemente el disolvente es un disolvente orgánico clorado como cloroformo y en particular diclorometano o 1, 2-dicloroetano.

Ar puede representar cualquier anillo completamente insaturado opcionalmente sustituido de cinco o seis eslabones que contiene al menos un átomo de nitrógeno y se unió al sistema de anillo principal por medio de un enlace carbono20 carbono. La sustitución opcionalmente puede adoptar la forma de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente el anillo completamente insaturado contiene uno o dos heteroátomos, siendo por lo menos uno de ellos nitrógeno. Los anillos completamente insaturados de cinco eslabones incluyen pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol e isoxazol. Los anillos aromáticos de seis eslabones totalmente insaturados incluyen los anillos aromáticos piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. Preferentemente Ar representa un anillo totalmente insaturado insustituido de cinco eslabones, o un anillo aromático de seis eslabones opcionalmente sustituido con un único sustituyente.

En el caso de Ar que representa un anillo completamente insaturado de cinco eslabones insustituido, los valores preferidos incluyen:

5y En el caso de Ar que representa un anillo aromático opcionalmente sustituido con un único sustituyente, los valores preferidos incluyen:

y en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En el caso en el que R' representa un átomo de hidrógeno, el grupo protector podría ser cualquier grupo adecuado para proteger alcoholes, como se explica en "Protective groups in organic synthesis",... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la conversión de una cetona de fórmula (II) en un triflato de fórmula (III) :

en la que R' representa el hidrógeno o un grupo acil inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o uno de sus derivados protegidos; llevándose a cabo la etapa de formación del triflato en presencia de una base que comprende una amina terciaria o heterocíclica seleccionada del grupo consistente en piridina, 2, 6-lutidina, N-metilmorfolina, 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , trimetilamina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) , quinuclidina y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) .

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base es la 2, 6-lutidina o la trietilamina.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en la que la etapa de formación de triflato se lleva a cabo en un disolvente que comprende un disolvente orgánico clorado o un éster orgánico.

4. Un procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que R' representa un grupo acetilo.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1 que incluye además convertir el triflato de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (I)

en la que Ar representa un anillo completamente insaturado opcionalmente sustituidos de cinco o seis eslabones que contiene al menos un átomo de nitrógeno y se une al sistema de anillo principal por medio de un enlace carbonocarbono; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que Ar representa un anillo de cinco o seis eslabones completamente insaturado opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno y está unido al sistema de anillo principal por medio de un enlace carbono-carbono; o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptable.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que Ar representa un anillo completamente insaturado de cinco eslabones no sustituido, o un anillo aromático de seis eslabones opcionalmente sustituido con un único sustituyente.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en la que Ar representa un grupo: o en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

9. Un proceso según la reivindicación 8, en en el que el compuesto de Fórmula I es un compuesto de fórmula:

en la que R' es como se definió en la reivindicación 1 y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en en el que R representa un átomo de 10 hidrógeno.

11. Un procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa de formación del triflato se efectúa utilizando anhídrido tríflico (Tf2O) y la base es añade a la mezcla de reacción quince minutos o menos después del anhídrido tríflico.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la etapa de formación del triflato se realiza utilizando entre

1, 0 y 1, 5 equivalentes de anhídrido tríflico con relación a la cetona de fórmula (II) ; y entre 0, 75 y 1, 5 equivalentes de base con relación a la cetona de fórmula (II) , en en el que el número de equivalentes de anhídrido tríflico es mayor o igual al número de equivalentes de base.

13. Un procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en en el que el triflato de fórmula (III) , o uno de sus derivados protegido, se hace reaccionar posteriormente con un borano de fórmula BZ1Z2Ar, en el que Ar es como se define en la reivindicación 5 y Z1 y Z2 independientemente representan hidroxi, alkoxi o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno o Z1 y Z2 juntos representan un grupo alquilendioxi de 2 o 3 átomos de carbono; en presencia de un complejo de Paladio y un disolvente polar.

14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en el que el compuesto de fórmula (I) , o uno de sus derivados protegido, se hace reaccionar más utilizando un agente reductor para dar un compuesto de fórmula (IV) o (IVA) :

o utilizando un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula (V) :

en la que R' y Ar son como se definieron en la reivindicación 5.