Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de glucosa elevados,

donde: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; se selecciona del grupo que consiste en y donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; siempre que cuando es o a es 1, donde alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 5 60/751.677, presentada el 19 de Diciembre de 2005.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida al uso de 10 derivados de sulfamida heterocíclicos benzofusionados para reducir los lípidos, reducir los niveles de glucosa en sangre, mejorar el control glicémico, tratar la diabetes mellitus de Tipo II, el síndrome metabólico, la hiperglicemia y trastornos relacionados. 15

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La diabetes mellitus es un término médico para la presencia de elevada glucosa en sangre. Las personas con 20 diabetes o no producen insulina, o producen demasiado poca insulina o no responden a la insulina, dando como resultado el aumento de glucosa en la sangre. La forma de diabetes más común es la diabetes de Tipo 2, alguna vez referida como diabetes de inicio en la edad adulta o 25 diabetes no insulinodependiente (DMNID), que puede representar >90% de la diabetes en adultos. No obstante, a medida que la población más joven padece cada vez más sobrepeso u obesidad, la diabetes de Tipo 2 se vuelve más prevalente en adolescentes y niños. La diabetes puede 30 referirse asimismo a diabetes gestacional, diabetes de Tipo 1 o diabetes autoinmune, a veces referida como diabetes de inicio juvenil y diabetes de tipo 1 1/2, referida asimismo como diabetes autoimmune latente del adulto o LADA. La diabetes puede ocurrir debido a malos 35 hábitos dietéticos o carencia de actividad física (p. ej., estilo de vida sedentario), mutaciones genéticas, lesión del páncreas, fármacos (p. ej., terapias contra el SIDA) o exposición o enfermedad químicas (p. ej., esteroides) (p. ej., fibrosis quística, síndrome de Down, 5 síndrome de Cushing). Dos tipos raros de defectos genéticos que conducen a diabetes se denominan diabetes juvenil de inicio en la madurez (DJIM) y diabetes mellitus atípica (DMA).

10

La diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente o DMNID) es un trastorno metabólico que implica desrregulación del metabolismo de glucosa y resistencia a la insulina, y complicaciones a largo plazo que afectan a los ojos, los riñones, los 15 nervios, y los vasos sanguíneos. La diabetes mellitus de Tipo II usualmente se desarrolla en la edad adulta (mediana edad o más tarde) y se describe como la incapacidad del organismo para elaborar suficiente insulina (secreción anormal de insulina) o su incapacidad 20 para utilizar eficazmente la insulina (resistencia a la acción de la insulina en órganos y tejidos diana). Más concretamente, los pacientes que sufren diabetes mellitus de Tipo II tienen un déficit de insulina relativo. Esto es, en estos pacientes, los niveles de insulina en plasma 25 son de normales a altos en términos absolutos, si bien son menores que los pronosticados para el nivel de glucosa en plasma que está presente.

La diabetes mellitus de Tipo II está caracterizada 30 por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglicemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones 35 macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión que pueden conducir a ceguera, enfermedad renal en fase final, amputación de miembros e infarto de miocardio.

El Síndrome X, asimismo denominado Síndrome de 5 Resistencia a la Insulina (SRI), síndrome metabólico, o síndrome X metabólico, es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus de Tipo II y enfermedades cardiovasculares incluyendo intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y 10 resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hipertensión y obesidad.

La diagnosis de la diabetes mellitus de Tipo II incluye la evaluación de los síntomas y la medición de 15 glucosa en orina y sangre. La determinación del nivel de glucosa en sangre es necesaria para una diagnosis precisa. Más específicamente, la determinación del nivel de glucosa en sangre en ayunas es un enfoque convencional utilizado. No obstante, se considera que la prueba de 20 tolerancia a la glucosa oral (PTGO) es más sensible que el nivel de glucosa en sangre en ayunas. La diabetes mellitus de Tipo II está asociada con la tolerancia alterada a la glucosa oral (TAG). La PTGO puede ayudar de este modo en la diagnosis de la diabetes mellitus de Tipo 25 II, aunque generalmente no es necesaria para la diagnosis de la diabetes (Emancipator K, Am J Clin Pathol 1999 Nov; 112(5):665-74; Tipo 2 Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., Marzo 2000). La PTGO permite una estimación de la función secretora de las células beta 30 pancreáticas y la sensibilidad a la insulina, que ayuda en la diagnosis de la diabetes mellitus de Tipo II y la evaluación de la gravedad o progreso de la enfermedad (p. ej., Caumo A, Bergman RN, Cobelli C,. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11):4396-402). Más concretamente, la PTGO 35 es extremadamente útil para establecer el grado de la hiperglicemia en pacientes con múltiples niveles de glucosa en sangre en ayunas dudosos que no han sido diagnosticados como diabéticos. Además, la PTGO es útil en pacientes sometidos a ensayo con síntomas de diabetes 5 mellitus de Tipo II cuando se ha establecido o refutado claramente la posible diagnosis del metabolismo anormal de carbohidratos.

De este modo, la tolerancia alterada a la glucosa se 10 diagnostica en individuos que tienen niveles de glucosa en sangre en ayunas menores de los requeridos para una diagnosis de la diabetes mellitus de Tipo II, pero tienen una respuesta de glucosa en plasma durante la PTGO entre normal y diabética: la tolerancia alterada a la glucosa 15 es considerada un estado prediabético, y la tolerancia alterada a la glucosa (según se define mediante la PTGO) es un poderoso vaticinador del desarrollo de diabetes mellitus de Tipo II (Haffner SM, Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S12-8). 20

La diabetes mellitus de Tipo II es una enfermedad progresiva asociada a la reducción de la función pancreática y/o de otros procesos relacionados con la insulina, agravada por el aumento de los niveles de 25 glucosa en plasma. De este modo, la diabetes mellitus de Tipo II tiene usualmente una fase prediabética prolongada y varios mecanismos patofisiológicos pueden conducir a hiperglicemia y tolerancia alterada a la glucosa patológicas, por ejemplo, anomalías en la utilización y 30 la eficacia de la glucosa, acción de la insulina y/o producción de insulina en el estado prediabético (Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul;82(4):805-21).

El estado prediabético asociado con la intolerancia 35 a la glucosa puede estar asociado asimismo con una predisposición a obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, y presión arterial elevada, estos es, Síndrome X (Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S; Haffner SM, 5 J Diabetes Complications 1997 Mar-Abr;11(2):69-76; Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Alford F, Hother-Nielson O, Diabet Med 1996 Sep;13(9 Suppl 6):S78-84).

De este modo, el metabolismo de carbohidratos 10 defectuoso es fundamental para la patogénesis de la diabetes mellitus de Tipo II y la tolerancia alterada a la glucosa (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Agosto;14 Suppl 3:S19-24). De hecho, existe un continuo de tolerancia alterada a la glucosa y glucosa alterada en ayunas a 15 diabetes mellitus de Tipo II definitiva (Ramfo-Halsted BA, Edelman SV, Prim Care 1999 Dic;26(4):771-89).

La intervención temprana en individuos con riesgo de desarrollar diabetes mellitus de Tipo II, centrándose en 20 la reducción de la hiperglicemia o la tolerancia alterada a la glucosa patológicas puede prevenir o retrasar el progreso hacia diabetes mellitus de Tipo II y complicaciones asociadas y/o Síndrome X. Por lo tanto, tratando eficazmente la tolerancia alterada a la glucosa 25 oral y/o los elevados niveles de glucosa en sangre, se puede prevenir o inhibir el progreso del trastorno de la diabetes mellitus de Tipo II o del Síndrome X.

La dislipidemia es un grupo de enfermedades 30 caracterizadas por cambios o niveles anormales de concentraciones de...

1. Un compuesto de fórmula (I)

5

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de glucosa elevados,

donde: 10

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; 15

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en

20

y

donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo 5 que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;

siempre que cuando

es

10

o

a es 1,

donde alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de 15 carbono.

2. Un compuesto de fórmula (I)

20

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de lípidos no normales,

donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo 5 inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2;

10

se selecciona del grupo que consiste en

15

y

donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2; 20

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;

siempre que cuando

es

o 5

a es 1,

donde alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono. 10

3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso as en la Reivindicación 1 o 2, donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente 15 del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2; 20

se selecciona del grupo que consiste en

5

y

donde b es un número entero de 0 a 2; y donde c es un número entero de 0 a 1;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo 10 que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;

siempre que cuando

es

15

o

a es 1.

4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como en la Reivindicación 3, 5 donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno 10 y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en

15

y

20

donde b es un número entero de 0 a 2; y donde c es 0;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;

siempre que cuando

es

5

a es 1.

5. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como en la Reivindicación 4, donde: 10

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; 15

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-

(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H- 20

benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-25 dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-

benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3- 5

b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo);

siempre que cuando

es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), a es 1.

10

6. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como en la Reivindicación 5, donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; 15

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en 2-20 (benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2'-(6-cloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro- 25

benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-

benzo[1,4]dioxinilo).

7. El compuesto para su uso como en la 30 Reivindicación 1 o 2, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-5 ilmetil)-sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de glucosa elevados.

9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste 10 en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de lípidos no normales. 15

10. El compuesto para su uso como en la Reivindicación 1, donde el trastorno relacionado con la glucosa se selecciona del grupo que consiste en niveles de glucosa elevados y diabetes mellitus de Tipo II. 20

11. El compuesto para su uso como en la Reivindicación 2, donde el trastorno relacionado con los lípidos se selecciona del grupo que consiste en elevados niveles de triglicéridos y bajos niveles de colesterol 25 HDL.

12. Un compuesto de fórmula (II)

30

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de glucosa elevados.

13. Un compuesto de fórmula (II)

5

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno caracterizado por niveles de lípidos no normales. 10