La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I,

que son derivados de 3-fenilcumarinas con, sustitución en la posición 6, para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados de la hiperactividad, de la isoforma de la MAO-B, como trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la obesidad. También se dirige, a la preparación de ciertos compuestos de fórmula I que presentan elevada actividad y su uso

Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparación de nuevos derivados.

Sector de la técnica

La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I, que son derivados de 3-fenilcumarinas con sustitución en la posición 6, para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B, como trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la obesidad. También se dirige a la preparación de ciertos compuestos de fórmula I que presentan elevada actividad y su uso.

Estado de la técnica

En cuanto a aspectos biológicos, las monoamino oxidasas (MAO) son una superfamilia heterogénea de flavoenzimas que catalizan la desaminación de neurotransmisores y aminas exógenas. Las dos isoformas denominadas MAO-A y MAO-B han sido identificadas en base a su secuencia de aminoácidos, su estructura tridimensional y la preferencia por determinados sustratos e inhibidores específicos [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 12684-9, (2005); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S A. 100, 9750-5, (2003)]. Así, la MAO-A tiene mayor afinidad por la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT), adrenalina (A) y noradrenalina (NA) mientras que la MAO-B desamina preferentemente la β-feniletilamina y la bencilamina.

Estas propiedades determinan la importancia clínica de los inhibidores de la MAO [Curr. Med. Chem. 11, 2033-43, (2004)]. Los inhibidores MAO-A selectivos (iMAO-A) como la clorgilina o la moclobemida son utilizados en el tratamiento de desórdenes neurológicos tales como la depresión, mientras que los iMAO-B selectivos, tales como el R-(-)-deprenilo (en adelante selegilina) y la rasagilina, son de utilidad y están autorizados en España para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson.

La enfermedad de Alzheimer (EA), neurodegenerativa y progresiva, supone la causa más común de demencia senil. Aunque tiene una etiología múltiple, parece ser fundamentalmente debida a la acumulación de placas β-amiloides (βA) en el cerebro, lo cual puede promover la degeneración o atrofia de las neuronas colinérgicas, fundamentalmente en la corteza cerebral y en el hipocampo. En consecuencia, clásicamente se ha recurrido al uso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa [CNS Drugs, 12, 307-23, (1999)] para su tratamiento farmacológico. En la actualidad, sin embargo, se están generando nuevas expectativas al tener en cuenta otros aspectos relacionados con la etiología de la enfermedad tales como la disminución en los niveles de dopamina, noradrenalina y 5-HT, o bien el aumento de la actividad MAO-B cerebral lo que origina un incremento de radicales libres, responsables del estrés oxidativo y muerte celular, así como del desarrollo de las placas β-amiloides en los enfermos de Alzheimer. Aunque se requieren más estudios para su clarificación, se cree que el efecto beneficioso de los inhibidores selectivos de la MAO-B como la selegilina es debido a un doble efecto de reducción en la formación de radicales libres [Neurotoxicology 25, 271-7, (2004)] y de incremento en los niveles de monoaminas en el cerebro de dichos enfermos. Sin embargo, la principal aplicación terapéutica de los iMAO-B es el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno también neurodegenerativo crónico y progresivo, caracterizado por una sintomatología predominantemente motora acompañada casi siempre de síntomas no motores como depresión y ansiedad, y que es debido a una disminución de los niveles de dopamina en el estriado por muerte progresiva de neuronas nigroestriadas. Y si bien la terapia clásica de dicha enfermedad ha recurrido predominantemente a la administración de L-dopa (asociada con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa periférica) y a los agonistas dopaminérgicos, más recientemente han aparecido nuevas alternativas terapéuticas como la de los inhibidores de la COMT (entacapona) y la de los inhibidores selectivos de la MAO-B, de los cuales están comercializados en nuestro país la selegilina [Neurology 66, 1200-6, (2006)] y la rasagilina [Am. J. Geriatr. Pharmacother. 4, 330-6, (2006)].

En cuanto a aspectos químicos, durante las últimas décadas se han sintetizado un elevado número de derivados de la 2H-1-benzopiran-2-ona (en adelante cumarina) cuyas actividades biológicas dependen de la naturaleza y posición de los sustituyentes sobre dicho anillo.

Diversos derivados de la cumarina han sido identificados como inhibidores de diferentes enzimas con potencial aplicación en las enfermedades neurodegenerativas. Así, en 2006, se describió la actividad inhibidora de diversas 3-carboxamido cumarinas sobre la α-secretasa y su potencial uso en la terapia de la EA [J. Med. Chem. 49, 4275-85, (2006)]. En el mismo año, se sintetizaron diversas sulfoxicumarinas que parecen ser útiles en el tratamiento de diversas patologías relacionadas con el estrés oxidativo y/o reacciones inflamatorias [WO2006002918].

Sin embargo, la actividad farmacológica de las cumarinas más directamente relacionada con la presente invención es su aplicación en la enfermedad del Parkinson derivada de su acción inhibidora de la MAO-B. En WO2006138475, WO2001012176 se describe la preparación de análogos de cumarina inhibidores de la MAO-B de utilidad en el tratamiento de la obesidad o diabetes, así como en desórdenes cardiometabólicos tales como la hipertensión. Sin embargo además de estos usos terapéuticos, se ha estudiado la potencial aplicación de la actividad iMAO-B de determinadas cumarinas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, estudio cuyos resultados en muchos casos han sido objeto de solicitudes de patente. Así, en J. Med. Chem. 49, 4912-25, (2006), EP594036, DE 3834860 o DE 3834861 las estructuras de las cumarinas estudiadas poseen grupos aril- o heteroarilalkoxi sobre la posición 7 de dicho anillo. En WO2006102958 se preparan 4-amino y amido-alquil cumarinas 7-substituidas.

Debido a que tanto la naturaleza como la posición de los sustituyentes sobre el anillo cumarínico influye directamente en la actividad biológica de este tipo de compuestos, se estudió el efecto de un sustituyente fenilo en la posición 3. En este sentido, los investigadores han demostrado la interesante actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetaria que tienen diversas 3-fenilcumarinas polihidroxiladas relacionadas con el resveratrol [Biorg. Med. Chem. Lett. 16, 257-61, (2006), QSAR Comb. Sci. 26, 317-32, (2007)]. También se ha descrito la interacción selectiva de algunos 3-fenil derivados con receptores β-estrogénicos y su efecto beneficioso en el tratamiento de trastornos relacionados con la terapia denominada de re-emplazamiento de estrógeno (ERT) tales como ansiedad, depresión, osteoporosis, cáncer de próstata o la mejora de la función cognitiva en los enfermos de Alzheimer [WO2002030407].

Por otra parte, en J. Med. Chem. 46, 2279-82, (2003) se describe una cumarina 3-arilsubstituida, primer compuesto con una actividad dual inhibidora de la acetilcolina humana y a su vez inhibidora de la agregación de las placas β-amiloides, motivo por el cual se ha revelado como un compuesto beneficioso en la terapia de la EA.

La presente invención proporciona estudios de actividad frente al enzima MAO-B de derivados con una estructura 3-fenilcumarinica sustituida en la posición 6, características que les confiere mayor actividad inhibidora y una elevada selectividad en comparación a otros derivados descritos.

Descripción de la invención

La presente invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B,

donde,

R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo o nitro,

R4 es hidrógeno,

R5, R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro,

R6 se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro.

En un aspecto particular los compuestos...

1. Uso de un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B,

donde,

R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo o nitro,

R4 es hidrógeno,

R5, R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro,

R6 se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro.

2. Uso de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, donde R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado preferentemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alquiloxi.

3. Uso de un compuesto de fórmula I, según la reivindicaciones anteriores, donde R6 es preferentemente halógeno, alquilo o haloalquilo.

4. Uso de un compuesto de fórmula I, según la reivindicaciones anteriores, seleccionado preferentemente entre:

(1) 3-fenil-6-metilcumarina

(2) 6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina

(3) 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina

(4) 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina

(5) 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina

(6) 6-cloro-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina

(7) 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina

(8) 6-cloro-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina

(9) 6-bromo-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina

(10) 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina

(11) 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina

(12) 6-bromometil-3-fenilcumarina

(13) 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina

(14) 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina

(15) 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina

(16) 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina

5. Uso, según las reivindicaciones anteriores, donde los trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B son trastornos degenerativos del sistema nervioso central u obesidad.

6. Uso, según la reivindicación 5, donde los trastornos degenerativos a tratar son preferentemente Parkinson, Alzheimer, esquizofrenia, demencia senil o ataxia.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se describió en las reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de fórmula I, como se definieron en la reivindicación 1, seleccionado preferentemente entre:

(1) 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina

(2) 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina

(3) 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina

(4) 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina

(5) 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina

(6) 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina

(7) 6-bromometil-3-fenilcumarina

(8) 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina

(9) 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina

(10) 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina

(11) 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula I, como se describió en la reivindicación 1 seleccionados entre aquellos donde uno entre R3' o R8 es halógeno, que consiste en

a) bromación de un compuesto de fórmula II

b) reacción de Perkin entre un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III, donde R5, R6, R7, R8, R2', R3', R4' y R5' son como se describieron en la reivindicación 1.

11. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula I, como se describió en la reivindicación 1 seleccionados entre aquellos donde R6 es haloalquilo, que consiste en la bromación de un compuesto de fórmula I donde R6 es alquilo.