Uso de (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina,

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un mamífero, en el que el crecimiento celular anómalo está mediado por quinasa de linfoma anaplásico (ALK)

Procedimiento de tratamiento de un crecimiento celular anómalo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pira-zol-4-il)-piridin-2-ilamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamífero, en el que el crecimiento celular anómalo está mediado por quinasa de linfoma anaplásico (ALK).

Antecedentes de la invención

El compuesto (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina representado por la fórmula 1

es una potente molécula pequeña inhibidora de la actividad de c-Met/HGFR (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos) quinasa y de ALK (quinasa de linfoma anaplásico). El compuesto 1 tiene propiedades antitumorales que se median farmacológicamente a través de la inhibición de c-Met/HGFR que está implicada en la regulación del crecimiento y de la progresión metastásica de una amplia diversidad de tipos tumorales y ALK que está implicada en la patogénesis de ALCL (linfoma anaplásico de células grandes). El compuesto 1 se desvela en el documento WO 2006/021884 (Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/IB2005/002837) y (documento US 2006/0046991 Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 11/212.331). Adicionalmente, el racemato del compuesto Nº 1 se desvela en el documento WO 2006/0128724 (Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/IB05/002695) y (documento US 2006/0128724 (Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 11/213.039).

Los cánceres humanos comprenden un conjunto diverso de enfermedades que colectivamente son una de las principales causas de muerte en los países desarrollados por todo el mundo (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005). La progresión de los cánceres está causada por una serie compleja de acontecimientos genéticos y moleculares múltiples que incluyen mutaciones génicas, traslocaciones cromosómicas y anomalías cariotípicas (Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Aunque las causas genéticas subyacentes del cáncer son diversas y complejas, se ha observado que cada tipo de cáncer muestra rasgos comunes y capacidades adquiridas que facilitan su progresión. Estas capacidades adquiridas incluyen crecimiento celular desregulado, capacidad prolongada para adquirir vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis) y capacidad de las células tumorales para proliferar de forma local así como metastatizar a sitios de órganos secundarios (Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Por lo tanto, la capacidad para identificar nuevos agentes terapéuticos que 1) inhiben las dianas moleculares que se alteran durante la progresión del cáncer o 2) se dirigen a procesos múltiples que son comunes a la progresión del cáncer en una diversidad de tumores representa una necesidad no satisfecha.

Una gran cantidad de bibliografía indica que c-Met/HGFR es una de las RTK más frecuentemente mutada o activada de otra forma anómala en diversos cánceres humanos (Christensen JG, Burrows J, Salgia R. c-Met as a target in human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention. Cancer Letters 2005; 225: 1-26). Los tipos de tumores en los que se ha indicado que c-Met/HGFR estaba genéticamente alterada por mutación o amplificación génica incluyen sin limitación indicios oncológicos con una fuerte necesidad médica no satisfecha tales como cánceres renal, metastásico colorrectal, glioma, de pulmón de células no pequeñas, gástrico y de cabeza y cuello (Christensen JG, Burrows J, Salgia R. c-Met as a target in human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention. Cancer Letters 2005; 225: 1-26).

Se ha implicado a las mutaciones de HGFR en carcinoma renal (véase, por ejemplo, L. Schmidt, K. Junker, N. Nakaigawa, T. Kinjerski, G. Weirich, M. Miller, y col., Novel mutations of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas, Oncogene 1999; 18: 2343-2350; L. Schmidt, F.M. Duh, F. Chen, T. Kishida, G. Glenn, P. Choyke, y col., Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat. Genet 1997; 16: 68-73; L. Schmidt, K. Junker, G. Weirich, G. Glenn, P. Choyke, I. Lubensky, y col., Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and identical novel mutations in the MET proto-oncogene, Cancer Res. 1998; 58: 1719-1722). Se ha asociado a las mutaciones de HGFR con carcinoma de cabeza y cuello (véase, por ejemplo, M.F. Di Renzo, M. Olivero, T. Martone, A. Maffe, P. Maggiora, A.D. Stefani, y col., Somatic mutations of the MET oncogene are selected during metastatic spread of human HNSC carcinomas, Oncogene 2000; 19: 1547-1555; D.M. Aebersold, O. Landt, S. Berthou, G. Gruber, K.T. Beer, R.H. Greiner, Y. Zimmer, Prevalence and clinical impact of Met Y1253D-activating point mutation in radiotherapy treated squamous cell cancer of the oropharynx, Oncogene 2003; 22: 8519-8523). Se ha conectado a las mutaciones de HGFR con carcinoma de pulmón (véase, por ejemplo, P.C. Ma, T. Kijima, G. Maulik, E.A. Fox, M. Sattler, J.D. Griffin, y col., c-MET mutational analysis in small cell lung cancer: novel juxtamembrane domain mutations regulating cytoskeletal functions, Cancer Res. 2003; 63: 6272-6281; P.C. Ma, S. Jagdeesh, R. Jagadeeswaran, E.A. Fox, J.G. Christensen, G. Maulik, y col., c-MET expression/activation, functions, and mutations in non-small cell lung cancer, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2004; 63: 1875.

Adicionalmente, se ha implicado a las mutaciones de HGFR en otros indicios que incluyen sin limitación carcinomas hepatocelulares infantiles, cáncer gástrico humano, cáncer de estómago tipo cirroso, cáncer colorrectal y melanoma maligno. (Véase, por ejemplo, W.S. Park, S.M. Dong, S.Y. Kim, E.Y. Na, M.S. Shin, J.H. Pi, y col., Somatic mutations in the kinase domain of the Met/hepatocyte growth factor receptor gene in childhood hepatocellular carcinomas, Cancer Res. 1999; 59: 307-310; J.H. Lee, S.U. Han, H. Cho, B. Jennings, B. Gerrard, M. Dean, y col., A novel germ line juxtamembrane Met mutation in human gastric cancer, Oncogene 2000; 19: 4947-4953; A. Lorenzato, M. Olivero, S. Patane, E. Rosso, A. Oliaro, P.M. Comoglio, M.F. Di Renzo, Novel somatic mutations of the MET oncogene in human carcinoma metastases activating cell motility and invasion, Cancer Res. 2002; 62: 7025-7030; H. Kuniyasu, W. Yasui, Y. Kitadai, H. Yokozaki, H. Ito, E. Tahara, Frequent amplification of the c-met gene in scirrhous type stomach cancer, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 189: 227-232; M.F. Di Renzo, M. Olivero, A. Giacomini, H. Porte, E. Chastre, L. Mirossay, y col., Overexpression and amplification of the met/HGF receptor gene during the progression of colorectal cancer, Clin. Cancer Res. 1995; 1: 147-154; T. Hara, A. Ooi, M. Kobayashi, M. Mai, K. Yanagihara, I. Nakanishi, Amplification of c-myc, K-sam, and c-met in gastric cancers: detection by fluorescence in situ hybridization, Lab. Invest. 1998; 78: 1143-1153).

La relación de mutaciones de HGFR con función y potencial oncogénico también se ha establecido (véase por ejemplo, M. Jeffers, L. Schmidt, N. Nakaigawa, C.P. Webb,G. Weirich, T. Kishida, y col., Activating mutations for the met tyrosine kinase receptor in human cancer, Proc. Natl Acad. Sci. USA 1997; 94: 11445-11450; M. Jeffers, M. Fiscella, C.P. Webb, M. Anver, S. Koochekpour, G.F. Vande Woude, The mutationally activated Met receptor mediates motility and metastasis, Proc. Natl Acad. Sci. USA 1998; 95: 14417-14422).

Finalmente, se ha implicado a las mutaciones de HGFR en tumores de ratones y se han estudiado en ellos (véase por ejemplo, H. Takayama, W.J. LaRochelle, R. Sharp, T. Otsuka, P. Kriebel, M. Anver, y col., Diverse tumorigenesis associated with aberrant development in mice overexpressing hepatocyte growth factor/scatter factor, Proc. Natl Acad. Sci. USA 1997; 94: 701-706; T. Otsuka, H. Takayama, R. Sharp, G. Celli, W.J. LaRochelle, D.P. Bottaro, y col., c-Met autocrine activation induces development of malignant melanoma and acquisition of the metastatic phenotype, Cancer Res. 1998; 58: 5157-5167; M.I. Gallego, B. Bierie, L. Hennighausen, Targeted expression of HGF/SF in mouse mammary epithelium leads to metastatic adenosquamous carcinomas through the activation of multiple...

1. Uso de (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un mamífero, en el que el crecimiento celular anómalo está mediado por quinasa de linfoma anaplásico (ALK).

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero es un perro.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una composición farmacéutica que comprende (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.