TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES BACTERIANAS DE LOS ÓRGANOS RESPIRATORIOS MEDIANTE ADMINISTRACIÓN LOCAL DE FLUOROQUINOLONAS.

Procedimiento para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades bacterianas de los pulmones causadas por P.

aeruginosa en hombres y animales mediante administración local de una cantidad antibacterianamente eficaz de betaína sólida de fórmula **(Ver fórmula)**R=H

La presente invención se refiere al uso de formas de administración que contienen derivados de ciprofloxacino-betaína, que posibilitan un tratamiento local de enfermedades de los órganos respiratorios, en especial enfermedades pulmonares causadas por bacterias.

5 A pesar de enormes progresos en el campo del combate de enfermedades infecciosas bacterianas por la introducción de distintas clases de antibióticos en los últimos 70 años, las infecciones pulmonares graves representan todavía hoy un importante problema, en especial en lo que respecta a cuadros patológicos como la fibrosis quística, la bronquiectasia y cada vez más también las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) que van acompañadas por infecciones tratables solo difícilmente o en absoluto. Frecuentemente se utilizan para el tratamiento de tales enfermedades debido a su adecuado espectro de actividad antibacteriano y su actividad bactericida principios activos de la clase de las fluoroquinolonas, en especial también moxifloxacino y ciprofloxacino.

clase de los derivados de ácido quinoloncarboxílico para el tratamiento y la prevención de otitis, faringitis, neumonía, peritonitis, pielonefritis, cistitis, endocarditis, infecciones sistémicas, bronquitis aguda y crónica, infecciones sépticas, enfermedades de las vías respiratorias superiores, panbronquiolitis difusa, enfisema pulmonar, disentería, enteritis, abscesos 20 hepáticos, uretritis, prostatitis, epididimitis, infecciones gastrointestinales, infecciones óseas y articulares, fibrosis quística, infecciones de la piel, infecciones de heridas postoperatorias, abscesos, flemones, infecciones de heridas, quemaduras infectadas, quemaduras, infecciones estomatológicas, infecciones tras operaciones dentales, osteomielitis, artritis séptica, colecistitis, peritonitis con apendicitis, colangitis, abscesos intraabdominales, pancreatitis, sinusitis, mastoiditis, mastitis, tonsilitis, tifus, meningitis, infecciones del sistema nervioso, salpingitis, endometritis, infecciones genitales, pelviperitonitis e infecciones oculares (documentos EP 350 733 B1, US 4 990 517, 5 607 942 y WO 01/45679). Las indicaciones más importantes para el moxifloxacino son enfermedades del tracto respiratorio, en especial de los pulmones.

30 Como formas de administración de moxifloxacino el documento EP-B 350 733 nombra comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, granulados, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y aerosoles. En el mercado, que sepamos, solo se encuentran comprimidos y (para administración intravenosa) soluciones.

En la práctica, el moxifloxacino hasta hoy se utiliza exclusivamente de modo sistémico en todas las enfermedades para cuyo combate entra en consideración (incluidas las de los pulmones). El motivo para ello radica en la elevada biodisponibilidad oral y en la buena distribución del principio activo. La concentración de principio activo en el suero y pulmones de ratas tras administración local (intratraqueal) de clorhidrato de moxifloxacino aumenta ciertamente, comparada con la administración sistémica (oral) de la misma cantidad de

10 clorhidrato de moxifloxacino, más intensamente, pero esta concentración cae también de modo relativamente rápido (aproximadamente en el transcurso de una hora) al nivel de la concentración conseguida oralmente, de modo que tampoco en ensayos en rata se consigue ventaja alguna con una administración local intratraqueal frente a una administración oral. El clorhidrato de ciprofloxacino y el de enrofloxacino (II) son derivados de ácido quinoloncarboxílico antibacterianos conocidos desde hace aprox. 20 años (documentos EP-B 49 355, US-PS 4 670 444) que pueden utilizarse de modo extraordinariamente eficaz tanto para la profilaxis como también para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas y locales, en especial de las vías urinarias. El ciprofloxacino es también eficaz contra, entre otros, el bacilo del carbunco.

**(Ver fórmula)**

Como formas de administración de ciprofloxacino/enrofloxacino el documento EP-B 49

355 nombra comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, granulados, supositorios, soluciones,

suspensiones y emulsiones, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y aerosoles. En

25 el mercado actualmente de ciprofloxacino se encuentran comprimidos, suspensiones, gotas oftálmicas y óticas y para infusión intravenosa soluciones adecuadas. El documento WO 01/32144 A describe preparado de polvo seco inhalable que contiene di-o tripéptidos, en donde el ciprofloxacino se cita como una sustancia ejemplo entre varias fluoroquinolonas y otros principios activos de otras clases de principios activos. Los preparados

30 de polvo seco muestran una estabilidad y dispersabilidad ventajosas. Se da a conocer una

formulación ejemplo con clorhidrato de ciprofloxacino.

El documento EP 0504112 A da a conocer coadyuvantes de suspensión para formulaciones de aerosol con principios activos en propulsores “alternativos”. También aquí se enumera ciprofloxacino como una sustancia ejemplo con varios antibióticos y otros principios

5 activos de otras clases de principios activos.

El documento WO 03/090715 A describe formulaciones de polvo seco particuladas para la inhalación con propiedades de partícula especiales como energía superficial de partículas, tamaño y distribución de tamaños, grado de cristalinidad, homogeneidad morfológica etc. El ciprofloxacino se cita de nuevo como una sustancia ejemplo con varias fluoroquinolonas y otros

10 principios activos de otras clases de principios activos. Sorprendentemente se ha encontrado que el combate de enfermedades de los órganos respiratorios, en especial enfermedades pulmonares causadas por bacterias, se desarrolla muy eficazmente cuando el ciprofloxacino se administra localmente como betaína sólida. Las concentraciones de principio activo en el pulmón pueden mantenerse a un nivel durante más tiempo, como es deseable desde el punto de vista médico para el tratamiento óptimo. Además del nivel de principio activo elevado y muy prolongado en el lugar de la infección permite conseguir al mismo tiempo una concentración sistémica del principio activo comparativamente baja, así que de este modo al menos se reducen drásticamente o se evitan totalmente efectos secundarios de la medicación y el temido desarrollo de resistencia por presión de selección

20 sistémica. Es pues objeto de la invención un procedimiento para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades bacterianas de los pulmones causadas por P. aeruginosa en hombres y animales mediante administración local de una cantidad antibacterianamente eficaz de betaína sólida de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

R=H y el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos para el combate local de enfermedades bacterianas de pulmones causadas por P. aeruginosa en hombres y animales, en el que los compuestos se administran en forma sólida.

De acuerdo con la invención la o las enfermedades de los órganos respiratorios son enfermedades de las vías respiratorias o de los pulmones debidas a bacterias, de forma particular de enfermedades pulmonares de causa bacteriana.

El término “órganos respiratorios” (en inglés: respiratory system) designa en el sentido de la invención nariz, cavidad bucal y esófago así como laringe, tráquea y pulmones incluyendo las vías respiratorias así como los senos nasales y los senos frontales, entendiendo por “vías respiratorias” (en inglés: respiratory tract) la cavidad nasal, cavidad bucal, faringe, laringe, tráquea y bronquios.

Por “administración local” o “combate local” en el contexto de enfermedades pulmonares, se entiende en el sentido de la invención – en contraposición a la administración oral de formas de administración previstas para su absorción en el tracto gastrointestinal y en contraposición a la administración intravenosa – la administración inhalatoria del principio activo en formas de administración inhalables. En el caso de los preparados pulveriformes a utilizar conforme a la invención se trata de preparados que se atomizan y luego se inhalan.

El término “inhalatoria” o “administración inhalatoria” designa a este respecto la introducción en los órganos respiratorios, en especial en y/o a través...

1. Procedimiento para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades bacterianas de los pulmones causadas por P. aeruginosa en hombres y animales mediante administración local de una cantidad antibacterianamente eficaz de betaína sólida de fórmula

**(Ver fórmula)**

R=H

2. Uso del compuesto definido en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para el combate local de enfermedades bacterianas de los pulmones causadas por P. aeruginosa en hombres y animales, en el que este compuesto se administra en forma sólida.