Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)**m es1 ó2; n es 0, 1ó 2;

X es un enlace, -O-, -SOp-, -C(O)-, -NR2-, -C(O)-NR2-o -NR2-C(O)-; p es 0, 1ó 2; R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolino, tiazolilo, imidazolilo o 1,3-dioxalanilo; cuyo grupo fenilo, piperazinilo o tiazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo o alquilo C1-C2; en la que n no puede ser 0 cuando p es 0, o cuando X es -O-, -NR2 o -NR2-C(O)-; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2; cuyo alquilo C1-C2 puede estar opcionalmente sustituido con un hidroxilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), sus composiciones y procedimientos para la potenciación alostérica del subtipo M4 del receptor muscarínico que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). Además, la presente invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula I y sus intermedios.

La presente invención proporciona compuestos que son moduladores alostéricos selectivos del subtipo M4 del receptor muscarínico. Se cree que el receptor muscarínico M4 desempeña un papel en la modulación de la función sináptica en áreas fundamentales del cerebro implicadas en la regulación del humor, las ansias, la atención y la cognición. Como resultado, proporciona una diana terapéutica nueva para el tratamiento de las psicosis; los trastornos de la atención, tales como el trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD); los trastornos cognitivos, que incluyen la pérdida de la memoria; y la adicción a drogas. Los subtipos M2 y M4 del receptor muscarínico también están implicados en los efectos analgésicos inducidos por agonistas muscarínicos, pero se cree que los efectos secundarios de tales tratamientos están asociados sobre todo con la activación del receptor M2. Por consiguiente, los compuestos que modulan selectivamente los receptores M4 proporcionarían una nueva estrategia de tratamiento para el dolor neuropático, sin efectos secundarios indeseados.

A diferencia de los compuestos que actúan en el sitio de unión del neurotransmisor (sitio ortostérico), los moduladores alostéricos actúan en un sitio diferente en el receptor. El uso de los moduladores alostéricos proporciona varias ventajas en el tratamiento de enfermedades. Christopoulos, Nature Reviews (2002) 1: 198-210. Por ejemplo, bajo condiciones de saturación (altas concentraciones de potenciador alostérico) no sería esperable la estimulación excesiva del receptor muscarínico M4, puesto que es dependiente del neurotransmisor endógeno para la activación. En segundo lugar, los agonistas alostéricos ejercen sus efectos fisiológicos sólo en presencia del agonista endógeno. Como resultado, es menos probable que los potenciadores alostéricos produzcan el estado de desensibilización o de regulación negativa del receptor, que están asociados con la estimulación colinérgica excesiva. Finalmente, los moduladores alostéricos suelen mostrar una mayor selectividad por el receptor, especialmente porque el sitio de unión ortostérico está bien conservado entre los subtipos de receptores muscarínicos.

Actualmente, no han sido informados moduladores alostéricos selectivos del subtipo M4 del receptor muscarínico. Por consiguiente, el desarrollo de potenciadores alostéricos selectivos de M4 mejorará en gran medida la capacidad para tratar trastornos tales como las psicosis y el dolor, sin efectos secundarios indeseados. Por consiguiente, la presente invención proporciona una clase de moduladores alostéricos de los receptores muscarínicos M4, composiciones que comprenden estos compuestos, y estos compuestos para uso en el tratamiento y/o prevención de las psicosis, los trastornos cognitivos, los trastornos de la atención o el dolor.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona compuestos de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que

m es1 ó2; n es 0, 1ó 2; X es un enlace, -O-, -SOp-, -C(O)-, -NR2-, -C(O)-NR2-o -NR2-C(O)-; p es 0, 1ó 2; R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolino, tiazolilo, imidazolilo o 1,3-dioxalanilo; cuyo grupo fenilo, piperazinilo o tiazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo o alquilo C1-C2; en la que n no puede ser 0 cuando p es 0, o cuando X es -O-, -NR2 o -NR2-C(O)-; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2; cuyo alquilo C1-C2 puede estar opcionalmente sustituido con un hidroxilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de Fórmula I son potenciadores del receptor muscarínico.

Específicamente, los compuestos de Fórmula I son potenciadores alostéricos del subtipo M4 del receptor muscarínico. Puesto que estos compuestos potencian los efectos fisiológicos asociados con la activación del receptor M4, los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la activación inadecuada de los receptores M4. Estos trastornos incluyen: psicosis (particularmente, esquizofrenia); trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de la memoria); trastornos de la atención (tales como el trastorno de hiperactividad con déficit de atención); y el dolor (particularmente, el dolor neuropático).

En una forma de realización, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto representado por la Formula I, y sus intermedios.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la potenciación selectiva de un receptor M4.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus composiciones farmacéuticas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con los receptores muscarínicos M4. La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en terapia.

De los trastornos asociados con los receptores muscarínicos M4, resultan de particular importancia la psicosis, el dolor, los trastornos de la atención y los trastornos cognitivos, tales como la pérdida de la memoria.

Por consiguiente, en una forma de realización de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del dolor. En otra forma de realización de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de las psicosis.

En otra forma de realización de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos y las abreviaturas utilizados en las preparaciones y los ejemplos tienen sus significados normales a menos que se designe de otra manera. Por ejemplo “ºC” se refiere a grados Celsius; “N” se refiere a normal o a normalidad; “mol” se refiere a mol o a moles; “h” se refiere a hora(s); “eq” se refiere a equivalente; “g” se refiere a gramo o a gramos; “l” se refiere a litro o a litros; “M” se refiere a molar o a molaridad; “salmuera” se refiere a la disolución acuosa saturada de cloruro de sodio; “J” se refiere a hercio; “EV” se refiere a la electrovaporización; “EM” se refiere a la espectrometría de masas; “RMN” se refiere a la espectroscopía de resonancia magnética nuclear; “CCF” se refiere a la cromatografía en capa fina; “ACN” se refiere al acetonitrilo; “DMF” se refiere a la N,Ndimetilformamida; “DMSO” se refiere al sulfóxido de dimetilo; “Et2O” se refiere al éter dietílico; “EtOAc” se refiere al acetato de etilo; “MeOH” se refiere al metanol; “EtOH” se refiere al etanol; “iPrOH” se refiere al isopropanol; “TEA” se refiere a la trietilamina; “TFA” se refiere al ácido trifluoroacético; “THF” se refiere al tetrahidrofurano.

Según se utiliza en el presente documento, el término “alquilo C1-C4” se refiere a cadenas alifáticas saturadas monovalentes, lineales o ramificadas, de 1 a 4 átomos de carbono e incluye, pero no está limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los términos “alquilo C1-C3” y “alquilo C1-C2” están abarcados en la definición “alquilo C1-C4”.

1. Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

m es1 ó2; n es 0, 1ó 2; X es un enlace, -O-, -SOp-, -C(O)-, -NR2-, -C(O)-NR2-o -NR2-C(O)-; p es 0, 1ó 2; R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolino, tiazolilo, imidazolilo o 1,3-dioxalanilo; cuyo grupo fenilo, piperazinilo o tiazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo o alquilo C1-C2; en la que n no puede ser 0 cuando p es 0, o cuando X es -O-, -NR2 o -NR2-C(O)-; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2; cuyo alquilo C1-C2 puede estar opcionalmente sustituido con un hidroxilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que X es un enlace.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 ó 2 enel quen es0.

4. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en elque mes 1.

5. El compuesto de la Reivindicación 4 en el que R1 es hidrógeno.

6. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en elque mes 2.

7. El compuesto de la Reivindicación 6 en el que R1 es morfolino.

8. El compuesto de la Reivindicación 1 que es ciclopropilamida del ácido 3-amino-5

cloro-6-metoxi-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la Reivindicación 1 que es ciclopropilamida del ácido 3-amino-5

5 cloro-4-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto que es ciclopropilamida del ácido 3-amino-5-cloro-6-hidroxi-4-metil

tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico o ciclopropilamida del ácido 3-amino-5-cloro-6-isopropoxi10 4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico.

11. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 para uso en terapia.

12. Uso del compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 en la fabricación

15 de un medicamento para el tratamiento de las psicosis, los trastornos cognitivos, los trastornos de la atención o el dolor.

13. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9

para uso en el tratamiento y/o prevención de las psicosis, los trastornos cognitivos, los 20 trastornos de la atención o el dolor.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.