SULFONAS QUE MODULAN LA ACCIÓN DE GAMMA SECRETASA.

Una composicion farmaceutica que comprende, en un vehiculo farmaceuticamente aceptable,

un compuesto de formula I: **Fórmula** en la que: A representa los atomos necesarios para completar un anillo saturado o insaturado que contiene 4, 5, 6 o 7 atomos en el anillo, de los que como maximo 2 se seleccionan entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y el resto son carbono, y las posiciones del anillo adyacentes al carbono unido al grupo Ar1SO2 estan ocupadas por grupos metileno sin sustituir, y dicho anillo tiene, ademas de Ar2 y Ar1SO2, 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre =X, halogeno, CN, NO2, N3, R2, CF3, N(R1)2, OR1, COR1, CO2R1, CON(R1)2, OCOR1, OCO2R2, OCON(R1)2, N(R1)COR2, N(R1)CO2R2, OSO2R2 y N(R1)SO2R2; X representa C(R1)2, CHCO2R1, O, S, NOR1, CHCON(R1)2, NNHCOR2, o los atomos necesarios para completar un anillo carbociclico o heterociclico, espiro-enlazado, de 5 o 6 miembros; Ar1 representa arilo C6-10 o heteroarilo, cualquiera de los cuales tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CN, NO2 CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halogeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; Ar2 representa arilo C6-10 o heteroarilo, cualquiera de los cuales tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CN, NO2 CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halogeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; R1 representa H o R2, o dos grupos R1 junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =NOR1, halogeno, CN, NO2R2, CF3, N(R1a)2, OR1, COR1, CO2R1 y CON(R1a)2; R1a representa H o R2, o dos grupos R1a junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre =O, =S, halogeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CFs, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoilo, Ar y COAr; R2 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-9, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o Cheterociclilo, cualquiera de los cuales puede tener hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CN, NO2, N3, CF3, Or2a , N(R2a)2, CO2R2a , COR2a , OCOR2a , CON(R2a)2, OCON(R2a)2, CONR2a(OR2a), CONHC(=NOH)R2a, CON(R2a)N(R2a)2, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, teniendo los propios sustituyentes heterociclilo, fenilo y heteroarilo 0-3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, CN, NO2, CF3, OR2a, N(R2a)2, CO2R2a, COR2a, CON(R2a)2 y alquilo C1-4; o R2 representa Ar; o 2 grupos OR2 unidos a atomos de carbono adyacentes pueden completar un anillo de 1,3-dioxolano; R2a representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halogeno, CN, NO2, CF3, OR2b, CO2R2b N(R2b)2, CON(R2b)2, Ar y COAr; o R2a representa Ar; o dos grupos R2a junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halogeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoilo, Ar y COAr; R2b representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halogeno, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoilo, Ar y COAr; o R2b representa Ar; o dos grupos R2b junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halogeno, alquilo C1-4, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoilo, Ar y COAr; Ar representa fenilo o heteroarilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-4 y di(alquil C1-4)carbamoilo; "heterociclilo" en cada aparicion del mismo significa un sistema ciclico o policiclico de hasta 10 atomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, en el que ninguno de los anillos constituyentes es aromatico y en el que al menos un atomo del anillo es distinto de C; y "heteroarilo" en cada aparicion del mismo significa un sistema ciclico o policiclico de hasta 10 atomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, en el que al menos uno de los anillos constituyentes es aromatico y en el que al menos un atomo del anillo de dicho anillo aromatico es distinto de C; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a sus sales, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a procedimientos para fabricarlos y a su uso en terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a nuevas sulfonas que modulan el procesamiento de APP por γ-secretasa y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más extendida de demencia. Aunque se trata principalmente de una enfermedad de la vejez, afectando hasta al 10% de la población por encima de 65 años, la EA también afecta a un gran número de pacientes más jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por una pérdida progresiva de la memoria y de la función cognitiva, y caracterizada patológicamente por la deposición de placas proteináceas extracelulares en las regiones cerebrales cortical y asociativa de los enfermos. Estas placas comprenden principalmente agregados fibrilares de péptido β-amiloide (Aβ), y aunque el papel exacto de las placas en el comienzo y progreso de EA no se comprende completamente, generalmente se acepta que la supresión o atenuación de la secreción de Aβ es un probable medio de alivio o prevención de la afección. (Véase, por ejemplo, ID research alert 1996 1(2):1-7; ID research alert 1997 2(1):1-8; Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999 1(3):327-332; y Chemistry in Britain, enero de 2000, 28-31).

Aβ es un péptido que comprende 39-43 restos de aminoácidos, formados por proteolisis de la proteína precursora amiloidea mucho mayor. La proteína precursora amiloidea (APP o AβPP) tiene una estructura de tipo receptor con un gran ectodominio, una región transmembrana y una corta cola citoplasmática. Diferentes isoformas de APP resultan del empalme alternativo de tres exones en un solo gen y tienen 695, 751 y 770 aminoácidos, respectivamente.

El dominio Aβ incluye partes tanto de dominios extracelulares como transmembrana de APP, por lo que su liberación implica la existencia de dos eventos proteolíticos distintos para generar sus extremos NH2 y COOH. Existen al menos dos mecanismos secretores que liberan APP de la membrana y generan las formas solubles COOH-truncadas de APP (APPs). Las proteasas que liberan APP y sus fragmentos de la membrana se denominan "secretasas". La mayoría de APPs se libera por una α-secretasa putativa que se escinde dentro del dominio Aβ (entre los restos Lys16 y Leu17) para liberar α-APPs e impedir la liberación de Aβ intacto. Una parte menor de APPs se libera por una β-secretasa, que se escinde cerca del extremo NH2 de Aβ y produce fragmentos COOH-terminales (CTFs) que contienen todo el dominio Aβ. El descubrimiento de estos fragmentos en el compartimento extracelular sugiere que existe otra actividad proteolítica (γ-secretasa) en condiciones normales que puede generar el extremo COOH de Aβ.

Se cree que la actividad de la propia γ-secretasa depende de la presencia de presenilina-1. De una manera que no se entiende totalmente, la presenilina-1 parece experimentar autoescisión.

Existen relativamente muy pocos informes en la bibliografía de compuestos con actividad inhibidora hacia β-o γsecretasa, medida en ensayos basados en células. Éstos se revisan en los artículos a los que se ha hecho referencia anteriormente. Muchos de los compuestos pertinentes son péptidos o derivados de péptidos.

La Publicación de Patente Japonesa Nº 56 026847 desvela ciertos derivados de 4-aril-4-arilsulfonilciclohexanona como intermedios en la síntesis de ácidos salicílicos sustituidos.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos no peptídicos que son útiles en el tratamiento o prevención de EA por modulación del procesamiento de APP por la γ-secretasa putativa, deteniendo de esta manera la producción de Aβ.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que:

A representa los átomos necesarios para completar un anillo saturado o insaturado que contiene 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, de los que como máximo 2 se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el resto son carbono, y las posiciones del anillo adyacentes al carbono unido al grupo Ar1SO2 están ocupadas por grupos metileno sin sustituir, y dicho anillo tiene, además de Ar2 y Ar1SO2, 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre =X, halógeno, CN, NO2, N3, R2, CF3, N(R1)2, OR1, COR1, CO2R1, CON(R1)2, OCOR1, OCO2R2, OCON(R1)2, N(R1)COR2, N(R1)CO2R2, OSO2R2 y N(R1)SO2R2; X representa C(R1)2, CHCO2R1, O, S, NOR1, CHCON(R1)2, NNHCOR2, o los átomos necesarios para completar un anillo carbocíclico o heterocíclico, espiro-enlazado, de 5 ó 6 miembros; Ar1 representa arilo C6-10 o heteroarilo, cualquiera de los cuales tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2 CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2 CF3, OH y alcoxi C1-4; Ar2 representa arilo C6-10 o heteroarilo, cualquiera de los cuales tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2 CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; R1 representa H o R2, o dos grupos R1 junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =NOR1, halógeno, CN, NO2 R2, CF3, N(R1a)2, OR1, COR1, CO2R1 y CON(R1a)2; R1a representa H o R2, o dos grupos R1a junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre =O =S, halógeno, alquilo C1-4 CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr;

R2

representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-9, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o Cheterociclilo, cualquiera de los cuales puede tener hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2, N3, CF3, OR2a , N(R2a)2, CO2R2a , COR2a , OCOR2a , CON(R2a)2, OCON(R2a)2, CONR2a(OR2a), CONHC(=NOH)R2a, CON(R2a)N(R2a)2, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, teniendo los propios sustituyentes heterociclilo, fenilo y heteroarilo 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO2, CF3, OR2a, N(R2a)2, CO2R2a, COR2a, CON(R2a)2 y alquilo C1-4; o R2 representa Ar; o 2 grupos OR2 unidos a átomos de carbono adyacentes pueden completar un anillo de 1,3-dioxolano;

R2a

representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OR2b, CO2R2b, N(R2b)2, CON(R2b)2, Ar y COAr; o R2a representa Ar; o dos grupos R2a junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr;

R2b

representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr; o R2b representa Ar;

o dos grupos R2b junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr; Ar representa fenilo o heteroarilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, alquil C1-4-carbamoílo y di(alquil C1-4)carbamoílo; "heterociclilo" en cada aparición del mismo significa un sistema cíclico o policíclico de... [Seguir leyendo]

1, Una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que:

A representa los átomos necesarios para completar un anillo saturado o insaturado que contiene 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, de los que como máximo 2 se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el resto son carbono, y las posiciones del anillo adyacentes al carbono unido al grupo Ar1SO2 están ocupadas por grupos metileno sin sustituir, y dicho anillo tiene, además de Ar2 y Ar1SO2, 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre =X, halógeno, CN, NO2, N3, R2, CF3, N(R1)2, OR1, COR1, CO2R1, CON(R1)2, OCOR1, OCO2R2, OCON(R1)2, N(R1)COR2, N(R1)CO2R2, OSO2R2 y N(R1)SO2R2; X representa C(R1)2, CHCO2R1, O, S, NOR1, CHCON(R1)2, NNHCOR2, o los átomos necesarios para completar un anillo carbocíclico o heterocíclico, espiro-enlazado, de 5 ó 6 miembros; Ar1 representa arilo C6-10 o heteroarilo, cualquiera de los cuales tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2 CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; Ar2 representa arilo C6-10 o heteroarilo, cualquiera de los cuales tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2 CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; R1 representa H o R2, o dos grupos R1 junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre =O, =S, =NOR1, halógeno, CN, NO2R2, CF3, N(R1a)2, OR1, COR1, CO2R1 y CON(R1a)2; R1a representa H o R2, o dos grupos R1a junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CFs, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr;

R2

representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-9, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o Cheterociclilo, cualquiera de los cuales puede tener hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2, N3, CF3, Or2a , N(R2a)2, CO2R2a , COR2a , OCOR2a , CON(R2a)2, OCON(R2a)2, CONR2a(OR2a), CONHC(=NOH)R2a, CON(R2a)N(R2a)2, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, teniendo los propios sustituyentes heterociclilo, fenilo y heteroarilo 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO2, CF3, OR2a, N(R2a)2, CO2R2a, COR2a, CON(R2a)2 y alquilo C1-4; o R2 representa Ar; o 2 grupos OR2 unidos a átomos de carbono adyacentes pueden completar un anillo de 1,3-dioxolano;

R2a

representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OR2b, CO2R2b N(R2b)2, CON(R2b)2, Ar y COAr; o R2a representa Ar; o dos grupos R2a junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr;

R2b

representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr; o R2b representa Ar;

o dos grupos R2b junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un grupo N-heterociclilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, CO2H, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, Ar y COAr; Ar representa fenilo o heteroarilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2 CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-4 y di(alquil C1-4)carbamoílo; "heterociclilo" en cada aparición del mismo significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, en el que ninguno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo del anillo es distinto de C; y

"heteroarilo" en cada aparición del mismo significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, en el que al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y en el que al menos un átomo del anillo de dicho anillo aromático es distinto de C;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 2. Un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar2 representa fenilo que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno e hidroximetilo; con la condición de que si A representa -CH2-CH(CO2R)-CO-CH2CH2-, en el que R representa metilo, etilo, n-propilo

o n-butilo, y Ar1 representa fenilo, 4-metilfenilo o 4-clorofenilo, entonces Ar2 no represente fenilo, 4-halofenilo o 2,4dihalofenilo cuando los halógenos son independientemente Cl o F.

10 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que A se selecciona entre: -(CH2)n-, -(CH2)pCH=CH(CH2)q-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-NR1-(CH2)s-, -(CH2)r-CF2-(CH2)s-, -(CH2)r-CR1R2-(CH2)s-,

**(Ver fórmula)**

en los que n es un número entero en el intervalo de 4-6;

15 p y q son los dos 1-4 de tal forma que p+q es un número entero en el intervalo de 2-4; r y s son 1-5 de tal forma que r+s es un número entero en el intervalo de 2-5, e Y representa OR1, N(R1)2, N(R1)COR2, OCOR2, OCON(R1)2, CO2R1 CON(R1)2 o CN.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que;

p+q es 2ó 3; 20 yr+ses3ó4.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que v es 1 y wes 0,1 ó 2, o v es 2y wes 0 ó 1; el enlace a indicado por la línea de discontinua puede ser sencillo o doble; R3 representa H, OR1 N(R1)2 o N(R1)COR2; y R4 representa H, R2, OR1, OCOR2, CN, CO2R o CON(R1)2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que v es 2, el enlace a es sencillo y R3 es H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que v es 2, el enlace a es sencillo, R3 es H y R4 es R2.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de fórmula IIA:

**(Ver fórmula)**

10 enlaquemes0ó1; Z representa halógeno, CN, NO2, N3, CF3, OR2a , N(R2a)2, CO2R2a , OCOR2a , COR2a , CON(R2a)2, OCON(R2a)2, CONR2a(OR2a), CON(R2a)N(R2a), CONHC(=NOH)R2a, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, teniendo dicho heterociclilo, fenilo o heteroarilo 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO2 CF3, OR2a, N(R2a)2, CO2R2a, COR2a , CON(R2a)2 y alquilo C1-4;

15 R1b representa H, alquilo C1-4 o OH; y R1c representa H o alquilo C1-4; con la condición de que cuando m es 1, R1b y R1c no representen los dos alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que v es 1 y w es 0, 1 ó 2, o v es 2 y w es 0 ó 1; X representa C(R1)2, CHCO2R1, O, NOR1, CHCON(R1)2, NNHCOR2, o los átomos necesarios para completar un anillo carbocíclico o heterocíclico, espiro-enlazado, de 5 ó 6 miembros; y R5 representa H, CO2R1 o CON(R1)2.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del 25 mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que:

W representa -NR6-(CH2)t-, -O-CHR7-o -CF2CH2-; R6 representa R1, COR2 o CO2R2; R7 representa H o OR1; y t es 0 ó 1.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en el que Ar1 se selecciona entre: 4

**(Ver fórmula)**

5 clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4metoxifenilo y 6-cloro-3-piridilo; y Ar2 se selecciona entre: 2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 5-yodo2-fluorofenilo y -2-hidroximetil-5-fluorofenilo.

13. Un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano.

14. El uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer.

15. Un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.